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生化遗传病 Biochemical Genetics 第一节 生化遗传学的概述 1908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症 戊糖尿症 胱氨酸尿症 白化病 Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域。并提出了先天代谢缺陷（inborn errors metabolism）这一概念 1941年,Beadle和Tatum提出一个基因一个酶的概念,明确了机体的所有生化过程都是在遗传控制下进行的,每个生化反应受控于一个特定的基因,一个基因突变只改变细胞的某一步生化反应的能力,从而确立了生化遗传学这一领域. 1949年,Pauling等通过对镰状细胞贫血的研究,提出分子病(molecular disease)的概念. Basic Principles 代谢过程的每一步都有蛋白质的参与。 基因控制蛋白质的合成。 基因突变导致蛋白质的异常。 突变的结果使有些人变得对某些疾病易感。 突变可以导致疾病的发生。 第二节 遗传性酶病 导致酶活性异常的可能机制 1、编码特定酶多肽的基因突变造成酶的结构改变而使其功能缺失或增强. 2、突变涉及调控酶形成速率的基因，引起正常酶数量的不足或增加。 导致酶活性异常的可能机制 3、突变涉及降解酶的基因，使酶以较大的速率降解，导致活性酶的不足(某些类型的葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏）。 4、酶的最佳活性可能依赖于辅助因子，干扰辅助因子的吸收和生物合成的基因突变。 导致酶活性异常的可能机制 1、酶缺乏导致的中间产物堆积和排出，E2-3缺乏引起S2堆积而在血或尿中浓度增加。 4、酶缺乏致反馈抑制减弱：某种酶的缺乏导致某些代谢产物的减少，致使该产物对整个反应的反馈调节功能失调。 6、酶活性增高导致产物的增多。如痛风。  Genetics of Alkaptonuria 临床症状 新生儿和儿童期：尿黑酸尿是唯一的特点； 成人期：除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（ochronosis），如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（ochronotic arthritis）。 B. Phenylketonuria(PKU) 苯丙酮尿症 PKU - What Do Genes Do? 诊断与治疗 1、诊断:新鲜尿液中加入FeCl3可与尿中苯丙酮酸反应形成绿色环。还可以检查血液中苯丙氨酸的水平.血苯丙氨酸浓度大于—百二十毫摩尔/升为高苯丙氨酸血症；大于或者等于1200毫摩尔/升为苯丙酮尿症。 2、治疗：低苯丙氨酸饮食。 早期治疗以避免神经系统损伤，减少智力损害 恶性苯丙酮尿症 遗传方式：常染色体隐性遗传。 患者体内缺乏二氢叶酸还原酶。 临床症状 约4-5月出现抬头困难、软弱无力, 躯干肌张力低下，四肢肌张力增高，眼睑下垂，嗜睡、反应极差，激惹,流口水，难以控制的抽痉。小头畸形及智能发育障碍 诊断与治疗 1、诊断：高压液相色谱法（HPLC）测定尿蝶呤谱从中计算生物蝶呤占总蝶呤的百分值，，还原酶缺乏时生物蝶呤百分含量较高。 2、治疗用人工合成四氢生物蝶呤，用其单一治疗或配合左旋多巴、5-羟色胺再加上脱羧抑制剂联合治疗。 C. Albinism 临床表现：1、皮肤白皙，头 发淡黄；2、虹膜、瞳孔淡 红色或淡兰色3、视网膜无色素，羞明，视物模糊 Case Studies – The Defect in Glucose Metabolism Galactosemia半乳糖血症 Metabolism of Galactose 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏 – 半乳糖血症I型 半乳糖-1-磷酸积累 在肝脏引起肝功能损害甚至肝硬化, 在脑中积聚可引起智力低下. 半乳糖激酶遗传性缺乏 – 半乳糖血症II型 半乳糖积聚 可使血中葡萄糖释放减少，出现低血糖 被转变成半乳糖醇，改变晶体状体渗透压，使水分渗入而出现白内障。 B. Glycogen Storage Disease, GSD, 糖原累积症 C. Mucopolysaccharidosis, MPS 粘多糖积累症 Case Studies – The Defect in Purine Metabolism 自残综合征(Lesch-Nyhan syndrome, LNS) 脂代谢遗传病--戈谢病 由于β-葡萄糖脑苷脂酶减少或缺乏，引起类脂质代谢紊乱，导致葡萄糖脑苷脂不能分解成半乳糖脑苷脂或葡萄糖和N-酰基鞘氨醇，