保肝药物思美泰作用和机制探讨综述.pptVIP

HGF通过磷酸化和激活AMP激活蛋白激酶（AMPK）调控胞质HuR含量， HuR是一种增加各种细胞生长周期基因半衰期的RNA结合蛋白，可调控细胞周期蛋白D1的mRNA水平 ，促进DNA的合成。然而，SAMe通过激活蛋白磷酸酶，抑制HGF诱导的细胞周期蛋白D1的表达。 在肝细胞中，SAMe的水平和细胞分化状态有关，静息状态细胞SAMe含量高，而增值的肝细胞中SAMe的含量低。接受肝脏部分切除手术大鼠的肝脏SAMe水平立即迅速下降，同时伴随DNA合成和以及诱导早期的基因应答。通过外源性的SAMe的摄入，可以防止手术后SAMe的急速下降，此时肝脏DNA的合成被抑制。 SAMe不仅调控肝细胞的生长，还调控肝细胞的凋亡应答。虽然在正常细胞中，SAMe保护肝细胞不受岗田酸诱导而发生凋亡，但是能通过细胞凋亡的线粒体途径诱导肝癌细胞系HepG2和HuH-7发生凋亡。MTA同样也有上述功能。 SAMe会诱导Bcl-x表达。Bcl-X能选择性的拼接基因产生两种不同的mRNA和蛋白质，分别为Bcl-xL和Bcl-xS。其中，Bcl-xL是抗凋亡的，而Bcl-xS是促凋亡的。当SAMe和MTA作用于肝细胞时，诱导产生Bcl-xL,抗细胞凋亡。SAMe和MTA在HepG2细胞中通过增加目标基因的拼接选择性诱导Bcl-xS ,另外，SAMe和MTA提高PP1分解亚基的mRNA和蛋白质水平，使SR蛋白去磷酸化 ，调控特异的拼接，增加目标基因的拼接选择性诱导Bcl-xS 。SAMe一方面能保护正常肝细胞，另一方面，能诱导肝癌细胞的凋亡。这使SAMe成为非常吸引人的预防肝癌的候选药物。 SAMe和MTA促进肝癌细胞凋亡的另外一种机制是它们能抑制BHMT的表达。SAMe和MTA都能在转录水平抑制BHMT的表达，在正常肝细胞中SAMe和MTA不影响BHMT的表达。MTA有较强的抗炎能力，像SAMe一样对肝癌有化学预防作用。在肝病治疗方面，MTA也是很有希望的药物 SAMe的缺乏会加重肝病的进程。基因敲出小鼠模型显示，肝脏长期缺少SAMe会使肝脏抑郁发生损伤，出现脂肪性肝炎以及肝细胞癌。 肝损伤患者,肝MA T （甲硫氨酸腺苷转移酶 ）活性降低，SAMe合成减少；SAMe的长期减少，使氧化应激增加、CYP4502E1上调、线粒体功能降低，均使肝脏易发生进一步的病变，甚至可能是恶性退变。 因此，补充外源性的SAMe可以用于治疗肝病，动物试验证明－SAMe可用于： 治疗酒精性肝病，减少GSH的损耗及肝损伤； 改善半乳糖、对乙酰氨基酚以及硫代已酰胺诱导的肝脏毒性和以及缺血再灌注诱导的肝损伤； 减少四氯化碳所造成的肝纤维化； 减少动物肝细胞癌模型肝细胞增生。 医疗保健研究和质量机构支持SAMe用于： 减轻瘙痒症； 妊娠期胆汁淤积； 其它原因的高胆红素血症。 然而，SAMe的代谢障碍也会导致肝病的发生。 Gnmt基因敲除小鼠和GNMT基因突变的病人中，均显示出SAMe代谢的减弱，这一现象会导致脂肪性肝炎，加剧肝细胞凋亡，纤维化，发生肝细胞癌症。GNMT的多态性（1289位的胞嘧啶突变为胸腺嘧啶）与肝细胞癌相关。 肝脏需要维持一定数量的SAMe，SAMe太多或太少都将导致肝损伤 从发现SAMe以来，我们花了大量时间去了解其作用机制。然而对于其作用机制和其异常的代谢会引起肝损伤，我们还知之甚少。将来的研究，如果能阐明SAMe代谢减弱是如何导致肝损伤的分子机制，那么这将有助于找出SAMe的新靶点。另外，也需要去研究SAMe药理剂量的作用机制以及哪些作用是由MTA介导的。最后，SAMe的作用（可能是MTA）在化学预防肝细胞癌上值得研究，包括确定最合适的剂量以及哪些病人将收益于此。 思美泰?在健康及受损肝脏中的作用及新机制探讨 肝细胞摄取、转运功能↓ 胆汁粘稠性↑ 胆管阻塞 微粒体功能↓ 胆酸羟化↓ 肝细胞膜结构改变、 膜流动性↓ Na+-K+ -ATP酶↓ 肝细胞骨架功能和完整性受损 毛细胆管收缩无力 胆汁淤积 许国铭 中华消化杂志 2000；20（5）：336 肝内胆汁淤积形成机制 磷脂甲基化异常影响膜流动性和胆汁转运 Arias IM. Ion transport into and out of the liver; 1983 Na+-K+ATP酶活性降低和胆汁转运障碍 细胞骨架功能破坏导致胆汁分泌障碍 微管破坏 微丝破坏 连接系统受损 S－腺苷蛋氨酸：重要的活性物质 S-腺苷蛋氨酸（SAMe）已经发现了近50年。人们对它的认识已经从“甲基供体”逐渐转变为调控肝细胞生长、凋亡和分化的重要代谢物。 SAMe对于生物体进程有着广泛的影响，从金属解毒和儿茶酚胺的代谢，到膜流动性、基因表达、细胞生长、分化以及凋亡，所有这些被Cantoni称之为“S-腺苷蛋氨酸的