DNA甲基化与癌症课程.pptVIP

DNA甲基化和癌症 崔帆 侯玉溪 陈昱函 李文鹏 刘达 1 summary DNA甲基化及其作用 DNA高甲基化与癌症 DNA去（低）甲基化与癌症 DNA甲基化与癌症的诊断 DNA甲基化与癌症的治疗 2 DNA甲基化及其作用 3 DNA甲基化及其作用 DNA甲基化 生物体在DNA甲基转移酶（DNMT）的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体，将甲基转移至特定的碱基上的过程。 SAM DNMT DNA碱基 --CH3 SAM分子式 4 在没有改变DNA序列的前提下，对个体的生长、发育、基因表达模式以及基因组的稳定性起到重要的调控作用。这种修饰是可逆的，并且这种修饰在发育和细胞增殖的过程中是可以稳定传递的。 表现遗传修饰现象 大气污染 肺气肿、肺癌 5 6 腺嘌呤 N-甲基腺嘌呤 胞嘧啶 N-甲基胞嘧啶 胞嘧啶 5-甲基胞嘧啶 原核生物这三种类型均存在 高等真核生物中只存在第三种 甲基化的分类 真核生物中，胞嘧啶被甲基化 DNA甲基化：在DNA甲基转移酶的作用下，将一个甲基添加到胞嘧啶的5’-碳分子上，形成5-甲基化胞嘧啶（5-methylcytosine） 7 DNA甲基化 This image shows a DNA molecule that is methylated on both strands on the center cytosine. 8 DNA甲基化的作用 9 基因C T突变 影响基因错配修复 抑癌基因沉默 碱基C T突变 10 DNA甲基化的作用 甲基化 突变 影响基因错配修复 甲基化具有导向识别作用，而基因突变和基因启动子区的高甲基化是错配修复基因表达缺陷的主要原因。 11 基因沉默 12 直接作用 甲基化改变了基因结构，使基因不能与转录因子结合从而影响转录 间接作用 5’端调控序列甲基化后与自身CG序列结合，阻止转录因子与基因形成复合物 甲基化异常 在正常细胞中，散在的C是被甲基化的，而CpG岛没有被甲基化。 一旦异常，在胚胎期，基因组范围的DNA甲基化模式异常会导致胚胎致死，而在成体中，异常的甲基化则意味着疾病，特别是肿瘤的发生。 13 肿瘤的发生 14 诱导新血管生成 无限的复制潜能 组织浸润和转移 持续的增值信号 能量代谢的改变 逃避免疫系统的破坏 逃避细胞死亡 对生长抑制信号不敏感 甲基化异常带来的改变 15 DNA甲基化与癌症的发生发展有着密切的联系。 高甲基化 抑癌基因沉默 低甲基化 原癌基因被激活 16 研究表明 CpG岛 DNA高甲基化与癌症 17 抑癌基因 DNA错配修复基因 miRNA 抑癌基因高甲基化 DNA高甲基化与癌症 在肿瘤细胞中，抑癌基因启动子区域的CpG岛处于高甲基化状态，因而抑癌基因沉默，使得细胞脱离正常的细胞周期，进入肿瘤发生过程。 18 抑癌基因CpG岛甲基化最早发现于Rb基因（retinoblastoma, 视网膜母细胞瘤）。 此后在肿瘤细胞中陆续发现一些细胞周期调控相关蛋白（p16INK4a、p15INK4a、p14ARF、RASSF 1A 等）、细胞凋亡基因（DAPK、TMS1等）等的高甲基化现象。 19 20 已知失活基因对细胞的影响  DNA修复基因高甲基化 MMR基因保证了DNA复制的高度保真 一旦MMR基因发生突变或启动子甲基化引起错配修复基因失活，导致机体错配修复功能的降低，进而导致整个基因组的不稳定，从而使某些癌基因和抑癌基因的突变在体内得到快速聚集，肿瘤由此发生，表现为肿瘤细胞的DNA多为二倍体或近二倍体的含量。 MMR基因启动子高甲基化在结直肠癌、胃癌、脑胶质瘤等肿瘤细胞中均有报道。 21 22 相关抑癌基因突变导致的疾病 microRNA的超甲基化 microRNA表达下降使这些癌基因编码的蛋白质表达升高，从而加速肿瘤的发生发展。 23 24 启动子CpG岛甲基化抑制基因的转录通过以下途径 1) DNA甲基化阻止转录因子与其识别位点的结合； 2) DNA甲基化使其更易与转录抑制蛋白结合，使该基因转录失活； 3)甲基化的CpG岛使其招募组蛋白脱乙酰酶(HDAC)家族成员而改变染色体状态，从而影响基因转录。 DNA低甲基化与癌症 25 原癌基因激活 DNA低甲基化与癌症 正常细胞中，由于甲基化作用原癌基因多处于沉默状态，但在多种肿瘤细胞中，均发现原癌基因处于低甲基化状态，并且低甲基化状态与其蛋白表达升高密切相关，表明低甲基化状态可使原癌基因激活。 26 转座子活化 转座子是可移动的基因序