H2受体抑制剂资料.docVIP

抗溃疡药报告 消化性溃疡发主在胃幽门及十二指肠处，是临床上的常见病、多发病。消化性溃疡是消化系统疾病是常见的多发病之一，主要是因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激引起，胃肠疾病发病率约占人口的10～12％。据统计，美国胃肠疾病发病率男性为10％，女性为5％；日本为5～10％；德国为12.3％。我国胃肠疾病平均发病率为11.43％据统计其发病率约占人口总数的10%-12%，主要发病年龄为30-50岁。消化性溃疡发作时非常厉害，也很痛苦，严重的还会引起死亡 引起原因主要有胃酸、胃蛋白酶分泌过多、幽门螺杆菌感染，导致保护机制减弱，胃肠粘被消化。消化性溃疡的发生主要是攻击因子增强和防御因子减弱所致。攻击因子主要有胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌；防御因子即粘膜的抵抗力括，包粘液和完整的粘膜上皮细胞，保证细胞更新所需的良好营养及血液供因应。此在药物治疗上以针对如何消除攻击因子和增强防御因子为特点。胃粘膜表面的上皮细胞能分泌粘液和HCO3—，具有保护作用。前列腺素（PGE2，PGI2），作用于PG受体，抑制cAMP依赖性钙通道，促进胃和十二指肠分泌粘液和HCO3—。 抑制胃酸分泌的药物可分为受体拮抗剂和质子泵抑制剂。前者包括M受体拮抗剂、H2受体拮抗剂和促胃液素受体拮抗剂，由于组胺刺激增加的cAMP的作用比乙酰胆碱和促胃液素刺激增加的钙离子的作用大的多，故组胺受体H2拮抗剂抑制胃酸生成作用远大于抗胆碱药物和抗促胃液素药。后者质子泵抑制剂抑制氢钾离ATP泵的活性，作用于胃酸分泌最后一步可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。所以下面主要介绍主要的是第一类药物H2受体拮抗剂。 一、第一代H2受体拮抗剂 1.原理 受体拮抗剂抑制组胺受体兴奋引起胃酸分泌作用 2..发现历程 早在1920以前，人们发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌，后来发现组胺是胃　　内壁的主要成分，即表明组胺参与胃酸分泌的生理过程。 早期研究发现组胺的有些作用和炎症过程中出现的症状类似，此研究促进了对组胺药物的研究， 60年代,发现胃壁细胞存促进胃酸分泌的组胺H2受体,但组胺受体拮抗剂(现H1受体拮抗剂)只能治疗过敏性疾病，不能抑制动物的胃酸分泌。 1964年，以药物学家Sir James W. Black博士为首的研究小组，开始了H2受体拮抗剂的研究工作，并信心十足地要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。 发展图史 组胺 1968年第一个先导化合物 N—胍基组胺 1970年咪丁硫脲 1977年甲硫咪脲 1972年西咪替丁 1976年H2受体拮抗剂西咪替丁上市掀起了消化性溃疡治疗史上的革命。 3.开发思路 组胺可以与受体结合特异性结构，在保持能与受体结合的情况下进行对组胺的咪唑侧链进行改造，使其失去生理活性，得到历史上的第一个先导化合物 N—胍基组胺（具H2受体激动活性和较弱的拮抗活性，+C不稳定） 增加亲和性增加稳定性用硫取代氨基 侧链推电子能力增强，提高活性与选择性，与受体结合能力 咪丁硫脲（稳定性增强，结合能力为原来的100倍，但不能口服） 生理PH下组胺主要以【1,4】互变异构体存在，而咪丁硫脲主要以阳离子存在，其各种形式比例受环上取代基R电性效应的影响：改变取代基R 　　甲硫咪脲（可以口服，但是具有较强的毒副性，导致肾损失） 2号位用硫进行取代可增加链的柔韧性 　　　 　　　　　甲硫咪脲的毒副性硫脲基有关：用化学等电子体进行取代 西咪替丁（活性及安全达到临床要求） 　　西咪替丁的副作用 二、 　　在第一代受体拮抗剂西咪替丁的基础上利用生物等电子体进行改造得到更加优秀的药品 （1）盐酸雷尼替丁 西咪替丁 　　利用呋喃环代替西咪替丁的咪唑环，因为与互为生物等电子体，在空间结构相似，但为了保持碱性引入二甲基氨基二甲基并以硝基甲叉基置换了西咪替丁的氰基亚氨，有效降低副作用，最终的到优秀的盐酸雷尼替丁。 与空间结构 盐酸雷尼替丁 盐酸雷尼替丁与西咪替丁相比： 　　为碱性形成阳离子，会增强药物与阴离子受体的结合能力，所以 （2）法莫替丁 　　利用胍基噻唑基代替西咪替丁的咪唑基立体结构相似保证了与受体的结合能力 与 得 法莫替丁与雷尼替丁相比： 　　　　此基团在体内可以形成氢键或形成阳离子，增强与阴性受体（H2）的结合能力，与雷尼替丁Ｒ侧链比较形成氢键或形成阳离子更强，所以对受体的亲和性比其强6到10倍。用饱和基团将已被氧化的Ｎ保护起来，使时效增长，大于雷尼替丁，但吸收速度比其慢，增加了其极性。 总结：在药物开发的思路及方法 结合生理，在人体内有许多小分子活