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碳青霉烯类抗生素的个性特点 wdx 碳青霉烯类抗生素历史 1976 年默克公司的科学家在卡特利链霉菌发酵液中发现天然的碳青霉烯类抗生素-硫霉素（thienamycin） 硫霉素化学极不稳定，在溶液浓度较高及固态下极易分解失活 1979年获得纯度90%硫霉素样品并确定其分子结构，成功判定其属β- 内酰胺类抗生素 1980年，将硫霉素氨基用亚胺甲基取代后，第一个可用于临床的硫霉素眯衍生物—N-亚氨甲基硫霉素（亚胺培南）问世，与硫霉素相比， N-亚氨甲基硫霉素化学稳定性及抗菌活性有明显提升 1985年，亚胺培南正式上市，从此开启了碳青霉烯类抗生素用于临床的时代 碳青霉烯类抗生素历史 亚胺培南虽然较硫霉素化学稳定，但仍易被肾脱氢肽酶I（DPH-I）灭活，需要与DPH-I抑制剂西司他汀合用 1993年，第二个碳青霉烯类抗生素帕尼培南上市 帕尼培南虽然对DPH-I稳定性增加，但易在肾皮质蓄积导致肾毒性，需与促排剂倍他米隆合用 1994年，第一个对DPH-I稳定，可单独使用的碳青霉烯类抗生素美罗培南上市 研究发现，在碳青霉烯的1β位上导入甲基，可使其对DPH-I稳定性提高，从此，新开发的碳青霉烯均可单独 碳青霉烯类抗生素历史 Approved for clinical use Meropenem (FDA approval 1996) Ertapenem (FDA approval 2001, since approved for multiple indications) Doripenem (FDA Approval 2007) Panipenem/betamipron (Japanese approval 1993) Biapenem (Japanese approval 2001) Tebipenem（ Japanese approval 2009) Unapproved/experimental Lenapenem Tomopenem Benapenum(百纳培南 ) 我国的1.1类新药 前期研究提示 Benapenem 有强大的体内外抗菌活性及良好的安全性 半衰期长，可一天一次给药 抗菌作用与 Meropenem相当，但剂量及给药次数较Meropenem少 化学稳定性较 ertapenem稳定，常温储存即可 目前处于 I 期临床研究（2015年） 。 碳青霉烯分类 尚未有公认，文献上常见分类有 按1β位上是否导入甲基分为： 1β位甲基化碳青霉烯：美罗培南、厄他培南等 1β位无甲基碳青霉烯 ：亚胺培南、帕尼培南 按抗非发酵菌活性大小分为： 抗非发酵菌碳青霉烯(2组）：多尼培南、亚胺培南、美罗培南、比阿培南（有争议，有文献将其划归1组，多数认为有中等活性） 抗非发酵菌较弱碳青霉烯（1组）：厄他培南、帕尼培南 口服碳青霉烯：泰吡培南酯 按对DPH-I 稳定性及C2位侧链修饰结构分为： 第一代：亚胺培南、帕尼培南 第二代：美罗培南、比阿培南 新型：厄他培南、 多尼培南 碳青霉烯分类 碳青霉烯类(carbapenem)与青霉烯(penem) 碳青霉烯类抗生素的构效关系 6位羟乙基侧链的反式构象使该类化合物具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对β-内酰胺酶高度的稳定性，对头孢菌素耐药菌仍可发挥优良抗菌作用 C2位氨基与抗包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性杆菌活性有关，也与其中枢神经系统毒性、肾毒性及化学稳定性有关 临床常用的碳青霉烯化学结构差异 美罗培南、厄他培南： 1β位甲基化 美罗培南：2位为吡咯烷醚，其中的仲胺为碱性基团 厄他培南：间位羧基苯胺取代美罗培南的二甲氨基，减少碱性 亚胺培南、帕尼培南： 1β位无甲基化 2位侧链都含眯基，帕尼培南为环眯基，末端均含有亚胺基团。 临床常用的碳青霉烯药动学参数 临床常用的碳青霉烯抗菌谱 抗菌谱包括 Gram-positive bacteria 及Gram negatives 和 anaerobic species 对MRSA、 屎肠球菌 及 嗜麦芽窄食单胞菌 无效 厄他培南、帕尼培南无抗 Pseudomonas 及 Acinetobacter baumannii 活性 对粪肠球菌 Ertapenem无效，其他品种不确定 临床常用的碳青霉烯与PBP结合力 imipenem 与PBP 1a and 1b亲和力比其他品种强2-4倍 对PBP2， 均有良好亲和力，但以doripenem较佳 meropenem 与PBP3 亲和力最高，其次为 doripenem，imipenem 最差 PBP5: imipenem最强 PBP6: meropenem最强 Imipenem 较其他品种更易穿过细菌细胞壁，更快与 PBP结合 所有品种均不能与MRSA的 PBP2a很好结合 ，与 屎肠