化学药品溶剂残留研究探讨方案.pptx

化药质量分析研究室 ——徐伟斌 ;;残留溶剂的概述;ICH关于残留溶剂的定义 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产工艺中，以及在制剂制备过程中使用过或产生的有机挥发物。它们在实际的生产工艺中未能被完全去除。 由于残留溶剂没有疗效，故所有的残留溶剂应尽可能除去，以符合产品规范、GMP或其它基本的质量要求。 ;残留溶剂的确立;残留溶剂的研究对象 从理论上讲，药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能，均应进行残留量的研究。但是，药物研发者可以通过对有机溶剂的性质、药物制备工艺等进行分析，提出科学合理的依据，有选择性的对某些溶剂进行残留量研究，故在进行残留溶剂研究之前，需要首先对药物中可能存在的残留溶剂进行分析，以确定何种溶剂需要进行残留量的检测和控制。 ;确定残留溶剂时需要考虑的问题;原料药制备工艺;制剂及其临床应用特点;残留溶剂分类及研究原则;药品中的残留溶剂-----在原料药、辅料以及制剂生产中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机挥发性化合物。 药品中残留溶剂的种类：69种 分类：按照对人体和环境的危害程度分为4类 ;;;残留溶剂各标准比较;USP、BP 、EP、JP 、ChP.现行标准比较;溶剂残留分析方法的选择与建立;;;直接进样气相色谱法 优点：方法比较简单、可靠，仅需要是自动进样器，不需要其他装置 缺点：样品本身及样品中含有的不挥发性组分也会被注入到气相色谱中，污染进样口、色谱柱，缩短色谱柱使用寿命；样品基质同时被注入到气相色谱中，在下一次进样前必须使用较高的柱温把这些物质从色谱柱中赶出来，延长了整个分析过程的时间 顶空（静态顶空） 优点：简便、干净、快速、不需要使用大量的有机溶剂且易于实现仪器自动化，药品本身不进入气相色谱，只有易挥发性的残留溶剂等杂质进入气相色谱进行分析 缺点：灵敏度稍低，受多种因素影响（溶剂体系、基质效应等） ;顶空（动态顶空） 用流动的气体将样品中的挥发性成分“吹扫”出来，再用一个捕集器吸附吹扫出来的物质，然后经热解析将样品送入气相色谱仪进行分析 优点：灵敏度高，比静态顶空至少高1000倍，分析过程中不需要等待气体与样品基质之间的平衡 缺点：样品管较难清洗，重现性比静态顶空低，仪器复杂，不便于推广 固相微萃取技术 灵敏度高，已经逐渐成为药物中残留溶剂分析的新选择 ;顶空气相色谱法及其在残留溶剂测定中的应用现状;; 色谱柱的选择;;;;顶空进样溶媒;直接进样溶媒;色谱柱：初温应接近样品中最轻组分的沸点，而终温则取决于最重组分的沸点，升温速率则要依样品的复杂程度。 进样口：一般接近沸点最高的组分，但要低于易分解组分的分解温度。常用的条件是200 ～ 250℃。 检测器：原则是避免流出色谱柱的组分冷凝。FID检测器通常设置为250 ～ 300℃。 ;FID（火焰电离）——质量型检测器，适用于有机物 NPD（热表面电离）——氮/磷化合物 ECD（化学电离）——半选择性的检测器，适用于电负性物质（卤代烃）。 多数情况下，三氯甲烷、DMF、DMSO均用FID检测，但需采取一些措施提高检测灵敏度。 四氯化碳则必须用ECD检测器。 ;平行配制两种溶液,制备方法保持一致,这样可以避免基质效应。如果采用研磨、超声、加热等方法增加样品的溶解性,需要通过方法学研究来确证方法的可行性。 ;溶剂残留分析方法的方法学验证;点击添加文本;;;;;;;;研究结果的分析及质量标准的制定;残留溶剂表示方法;对于第一类溶剂中的苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烯，由于其明显的毒性，无论在合成过程中哪一步骤使用，均需将残留量检查订入质量标准，限度需符合规定。;需要关注的几个问题;;;;;;