乳化-减压溶剂挥发法制备聚合物微球研究.pdfVIP

摘 要 乳化-溶剂挥发法因操作简单，是微球制备中较常采用的方法。但是关于溶 剂挥发法制备微球的研究大多是在常压条件下进行，不仅制备过程耗时，且微球 固化缓慢，药物易发生泄露，导致包封率降低、突释现象严重。 为了缩短制备时间、加快微球固化以提高包封率，本研究对溶剂挥发法制备 工艺进行了改进，采用减压溶剂挥发法制备微球。首先以阿奇霉素为药物模型， 探索减压条件对微球特性的影响。XRD 及 DSC 结果表明加速溶剂挥发可显著降 低聚合物的结晶度；SEM 结果显示常压下制备的微球表面粗糙多孔洞，而减压 下所得微球表面光滑；常压条件所得阿奇霉素载药微球包封率为(39.94±1.18)%、 突释率为(23.96±2.01)%(24h 累积释药量) ，而减压下微球的包封率可高达(57.19± 3.81)%、突释率仅为(4.12±0.15)% 。最终选择的减压条件为：制备压力 385mmHg， 外水相温度为 25 ℃。 确定微球的减压制备条件后，采用复乳-溶剂挥发法制备溶菌酶载药微球。 首先建立了溶菌酶含量及活性测定方法，采用微量 BCA 法测定微球体外药物释 放量，方法回收率为(99.02±1.73)%，RSD2% ，精密度平均 RSD3% ，表明该 方法符合测定要求；通过比浊-分光光度法测定溶菌酶的生物活性，酶活力标准 曲线表明当溶菌酶溶液浓度在0.01～0.02 mg/ml 范围内，线性关系良好。 以微球载药量、包封率、突释、酶活性为评价指标，对溶菌酶载药微球的处 4 方工艺进行单因素考察，并通过方差分析及组间 t 检验进行正交试验设计 L9(3 ) 确定最优处方。得到的最优处方工艺为：超声功率 400W ， PELGA 与 PLGA 的 质量比为 2:1 ，聚合物浓度为 10% (w/v)，复乳化剪切速度4000rpm 。以最优处方 工艺制备所得三批微球，平均粒径为 28.53μm ， 载药量为 11.97%，包封率高达 91.90% ，药物在体外可缓释 30d ，释药模型拟合结果表明微球的释药符合 Ritger-Peppas 模型。将最优化工艺所得微球包埋于 16% (w/v)F127 凝胶基质中， 突释由 32.75%降低至 3.11%，释药符合Higuchi 模型。 采用减压溶剂挥发法制备生物可降解缓释微球，可显著提高药物包封率，降 低微球的突释率及减缓药物释放。 关键词：溶菌酶 阿奇霉素 减压溶剂挥发法 缓释微球 聚乙二醇单甲醚-乳酸- 羟基乙酸共聚物 聚乳酸-羟基乙酸共聚物 ABSTRACT Emulsion-solvent evaporation technique is always applied in the process of microsphere preparation for its simplicity in operation. The preparation procedure with this method is often conducted under atmospheric pressure. Not only the process is time-consuming, but does the drug leakage always happen in the microsphere solidification process which could result in lower encapsulation efficiency and serious burst effect. In order to shorten the preparation time and improve the incorporation efficiency by increasing the solidification rate of microspheres, the reduced-pressure solvent evaporation me