第十四章细胞分化与基因表达调控方案.pptVIP

二、癌基因与抑癌基因 癌症是由携带遗传信息的DNA的病理变化而引起的疾病。与遗传病不同，癌症主要是体细胞DNA突变，而不是生殖细胞DNA突变。 癌基因(oncogenes)：是控制细胞生长和分裂的正常基因（又称原癌基因或细胞癌基因）的一种突变形式，能引起正常细胞癌变。 对多种致癌的逆转录病毒中存在的癌基因(v—oncogene)的研究，均导致正常细胞中原癌基因的发现，其中很多原癌基因的产物都是细胞生长分裂的调控因子。反过来，在人的多种癌细胞中证实了这些基因发生了突变。 癌基因编码的蛋白主要包括： （1）生长因子(growth factor) （2）生长因子受体 （3）细胞内信号转导通路中的分子 （4）基因转录调节因子 （5）细胞周期调控蛋白 P483 抑癌基因(tumor suppressor gene)：抑癌基因实际上是正常细胞增殖过程中的负调控因子，它编码的蛋白往往在细胞周期的检验点上起阻止周期进程的作用。如果抑癌基因突变，丧失其细胞增殖的负调控作用，则导致细胞周期失控而过度增殖。 如视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)的细胞中，是由于一种称为Rb的基因突变失活，而导致肿瘤发生。随后又发现p53等基因均有类似的现象。 P484 肿瘤干细胞（cancer stem cell） 1．在恶性肿瘤组织中，并非将每一个癌细胞移植到免疫缺陷的裸鼠体内都能形成肿瘤，肿瘤的形成往往需要l 05～l 06个癌组织的细胞。 2．化学药物是治疗恶性肿瘤的有效方法，但总有少量癌细胞依然存活，因而常常引起肿瘤的复发。 近年来随着干细胞研究的进展，人们自然会联想到是否肿瘤组织中也存在着类似成体干细胞的肿瘤干细胞(cancer stem cell)。这也是涉及肿瘤发生机制及肿瘤治疗策略的重要问题。自l 997年首次报道分离出白血病肿瘤干细胞后，陆续报道分离与鉴定了乳腺癌干细胞、脑瘤干细胞和黑色素瘤干细胞，并建立了脑瘤干细胞和乳腺癌干细胞的体外培养。从而加速了对肿瘤干细胞的研究。 干细胞具有自我更新和几乎无限增殖的能力，具有迁移至某些特定组织和排除有毒化学因子的能力。而肿瘤干细胞也具有无限增殖、转移和抗化学毒物损伤的能力。而且，二者使用一些共同的信号转导通路，如wnt、Notch和Shh信号通路及相关的信号分子。然而肿瘤干细胞和正常干细胞在细胞增殖、分化潜能和细胞迁移等行为上有明显差异。正常干细胞的增殖又称为自我更新，是严格受控的过程，具有迁移到特定组织分化成多种功能细胞的潜能，以构建正常的组织器官。而肿瘤干细胞增殖失控，失去正常分化的能力，转移到多种组织后形成异质性的肿瘤，破坏正常组织与器官的功能。 通过上面的比较人们很容易想到肿瘤干细胞起源于成体干细胞的可能性，而且与终末分化的细胞比较，成体干细胞的寿命要长得多(图l 4—11)，细胞基因组发生多个位点突变的可能性更大。当然这也并不排除肿瘤干细胞来源于已分化细胞的可能性。 第三节 真核细胞基因表达的调控 真核细胞基 因表达的调控是 多级调控体系， 主要发生的三个 彼此相对独立的 水平上： Ｐ４８９ 图１４－１２ 一. 转录水平的调控 一般认为转录水平的调控是关键，是真核细胞基因表达调控的主要环节。 真核细胞基因表达的调控一方面受到基因调控的顺式作用元件（调控元件）影 响，另一方面也受控于反式作用因子（调控蛋白）的调节。在绝大多数情况下， 基因表达转录调控是通过顺式作用元件与反式作用因子的相互作用而实现的。 顺式作用元件（cis-acting elements） 即启动子，包括一个起始位点和位于起始位点上游的一段50bp左右的序列，一 般还有一段10－1000bp的决定是否发生转录及转录的强度的增强子和沉默子。 顺式作用元件：DNA上的一种序列（位于启动子内部的DNA调控序列），本 身不编码蛋白质，仅仅提供一个作用位点，参与基因表达的调控，常与特殊的 蛋白质编码区连接在一起，通过与反式作用因子相互作用而调节基因的表达。 顺式作用元件由启动子（promoter）和DNA调节序列组成，后者含有增强子(enhancer)。 沉默子（silencer）：是顺式作用元件的另一类，与增强子作用相反的DNA序 列，参与基因表达调控的阻抑作用。 （1）启动子 作用于真核细胞基因转录起始，能被RNA聚合酶识别并于之结合的特异性 DNA序列，是基因准确和有效地进行转录所必须的结构。 （2）增强子 广泛存在于生物体基因中的一个调节序列，增强子是通过与特定转录因子结合，作用于启动子DNA序列，增强与之相连锁的基因转录活性的一种远端遗传性控制元件，它能结合特定转录因子