不对称催化氢化课题.pptVIP

不对称催化氢化 2013110872 徐宁 手性合成技术即不对称合成技术。自19 世纪Fi s ch e r 开创不对称合成反应研究领域的10 年来, 得到了迅速的发展, 期间可分为4 个阶段:(1) 手性源的不对称反应;(2 )手性助剂的不对称反应;(3) 手性试剂的不对称反应;(4 )不对称催化反应。 其中不对称催化反应以其催化量和可循环使用的特殊优异性, 被认为是近30 年来有机化学领域中最重要的突破之一。 不对称氢化反应是世界上第一个在工业上使用的不对称催化反应。自Knowles 和Horner 发现的手性膦- 铑催化剂的不对称催化氢化反应以来, 人们抓住不对称催化反应的关键———新型手性配体的设计和合成, 得到了数以百计的新型手性膦配体, 如DIPAMP, DIOP, BINAP , BPE 和Duphos , Chirophos , BPPM, SpirOP , DPAMPP等。配体用于各种含双键化合物的不对称催化氢化反应, 得到了高立体选择性和高催化活性。应用该技术生产的手性药物有很多, 其中最具有代表性的药物是L- 多巴、( S) - 萘普生以及抗生素等。 使用手性助剂的不对称合成 以酮类化合物为原料，利用手性助剂酒石酸酯制备药物(S)一萘普生。酮与酒石酸缩合，由于分子内的不对称诱导作用，缩酮的溴化反应主要生成非对映异构体RRS，后经重排和水解，生成(S)一萘普生。 使用不对称催化剂的不对称合成: L一多巴1是治疗帕金森病的良药：反应中的关键步骤就是利用铑(I)和手性配体Dipamp生成的手性铑膦络合物催化剂，使α一乙酰胺基肉桂酸的衍生物发生不对称氢化反应，生成N一乙酸基苯丙氨酸的衍生物。反应的对映选择性达到95%e. e.以上。  诺华(Novartis)公司开发的手性Ir（I）配合物催化剂，用于合成除草剂(S)-异丙甲草胺（metolachlor）的重要中间体，能高效地完成不对称氢化反应，是不对称催化反应工业化的又一成功例子。 据统计在己工业化的不对称反应应用实例中，不对称氢化反应约占到70%。 下面主要在以下三个方面讨论不对称催化氢化反应： 一、碳碳双键的不对称催化氢化 二、羰基的不对称催化氢化 三、亚胺的不对称催化氢化 三种形式如下： 一、 C=C双键的不对称催化氢化反应： 1、 α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不对称氢化反应； 2、 α,β-不饱和羧酸及其衍生物的不对称氢化反应。 在C=C双键不对称氢化反应的研究中人们发现，当C=C双键上带有极性基团时，往往可以得到较高的光学产率。 这是因为：这些极性基团可以和催化剂的金属配位，增强了催化剂-反应物所形成的配合物的刚性，从而提高了反应的对映选择性。 极性官能团可以是氨基、酰胺基、羧基、酯基、羰基、羟基等。 近年来，简单烯烃的不对称氢化反应的研究也取得了进展，在金属铱、钛等催化剂的作用下，也获得了很好的对映选择性。 1、 α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物的不对称氢化反应： α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物是最早进行不对称催化氢化反应并获得成功的烯烃底物。 化学结构见右图： 基本化学反应： 氢 源： H2 手性催化剂： 过渡金属手性催化剂（常用的是手性铑催化剂 [配体为手性膦配体—C2对称性] ）等 底 物： α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物 对底物的要求： 为获得高对映选择性，底物必须具备： ①烯烃α-碳上必须有强的电负性基团； ②除C=C双键外，需要有第二个配位基团，以便与中心金属生成整合环，增强配合物的刚性； ③Z-构型比E-构型选择性高。 NMR光谱的研究表明：Z-构型以C=C双键和酰胺键与金属配位，而E-构型以C=C双键和羧基配位。 Z -构型α-乙酰胺基丙烯酸及其衍生物具有很高的对映选择性； E-构型底物在同样条件下的不对称氢化反应对映选择性较差，而且反应速度也慢。 烯胺的不对称氢化反应： 在铑-手性二膦催化剂的作用下，烯胺(enamide)也可以发生不对称氢化反应。 烯胺的不对称氢化反应是制备手性酰胺(或手性胺)的有效方法之一。 催化反应见下表: 该部分化合物包括：α,β-不饱和羧酸、α,β-不饱和酯、α,β-不饱和酰胺的不对称氢化反应，研究较多的的是α-芳基丙烯酸的不对称氢化反应。 2、α,β-不饱和羧酸及其衍生物的不对称氢化反应： 具有光学活性的α-芳基丙烯酸是一类有效的消炎镇痛药物，例如：奈普生（naproxen）和异丁基布洛芬（ibuprofen）。