糖皮质激素所致骨质疏松的研究现状及进展汇编.doc

糖皮质激素所致骨质疏松的研究现状及进展 灵川县人民医院 石荣赐 关键词：糖皮质激素 骨质疏松 骨折 研究进展 糖皮质激素(Glucocorticoids、GCs)被广泛用来治疗炎症性及自身免疫性疾病， 60多年前Cushing首次报道了通过生成过量的内源性糖皮质激素可致骨质疏松性骨折。糖皮质激素诱导的骨质疏松（Glucocorticoid-induced osteoporosis、GIOP）可引起长期服用GCs病人出现明显的病态并具有较高的致死率，目前的研究表明一方面是通过减少成骨细胞的数量并抑制成骨细胞的功能来减少骨的形成；另一方面通过刺激破骨细胞的形成及增强其功能来增加骨的吸收，引起骨量丢失并损害了骨质的正常结构，从而增加骨折的风险。在GIOP的治疗中，双磷酸盐类是公认的一线药物，但随着其相关副作用逐渐被人们所认知，使得临床医师在临床上对其治疗时机、剂量的选择显得更为谨慎；钙和维生素D作为治疗的补充疗法应推荐病人尽早的开始服用；特立帕肽及狄诺塞麦等相关药物也在治疗GIOP中叶表现出了令人满意的效果。本文通过对GIOP的作用机制及目前在治疗中常用药物的疗效及安全性进行了相关的分析、讨论，并对当下一些新的作用于GIOP的治疗方法及其相关的作用机制进行了初步的介绍，旨在为临床上预防及治疗GIOP提供更好的选择。 1.流行病学进展 糖皮质激素作为一种类固醇激素，通过在体内与其受体结合来发挥免疫抑制及抗炎作用，被广泛用来治疗各种临床疾病，像皮肤病、炎性肠炎、肺部疾病（哮喘、慢性阻塞性肺气肿、间质性肺炎等）、肾脏疾病（肾小球肾炎）、风湿性疾病（如类风湿关节炎，红斑狼疮，血管炎，风湿性多肌痛）和移植后的排斥反应等。据估计在50岁及以上的人群中大约有3%的人群在使用GCs，在80岁及以上的人群中使用率高达5.2%[1]。长期接受糖皮质激素治疗的病人一个主要的并发症就是有骨量丢失所致的骨质疏松，Adachi JD等[2]通过研究表明骨量的丢失是双相性的，在开始GCs治疗的第一年内骨量的丢失达3%-5%，以后每年的丢失量降到了0.5%-1%。有研究表明在长期应用gcs的病人（大于六个月）中，骨折的发病率高达30%[3]，在停止GCs治疗后骨折的风险也随之降低[4]。van Staa TP等[5]研究表明GCs所致的骨质疏松性骨折是呈剂量依赖性的，即使小剂量的GCs也没有证据表明其对骨组织是绝对安全的。尽管吸入激素通常认为不损害骨组织，一些证据表明长期大剂量( 2000 μg/d)激素同样使病人发生了明显的骨质疏松[6]。其他一些因素像病人的高龄、吸烟、酗酒、体力活动减少和其他一些慢性疾病均具可增加骨折的风险[7]，如在类风湿性关节炎中细胞因子核因子κB配体表达增加，造成骨质腐蚀及局部的骨质疏松[8]；炎性肠疾病造成钙及维生素D的吸收不良也促使了骨质疏松的发生。 2.糖皮质激素作用的机制 在过去的15年里，对糖皮质激素所致的骨质疏松的病理生理认识有了相当多的进展，糖皮质激素通过基因和非基因途径发挥作用，通过影响一系列细胞的增殖、分化、凋亡及功能来影响骨组织的正常代谢过程。许多GCs的重要的疗效是通过基因途径起与其受体结合起作用，当GCs与细胞内糖皮质激素受体 （cytosolic GC receptors ，cGCRs）结合后，糖皮质激素与其受体形成复合物转移到细胞核中，与特定的转录因子相结合来诱导或抑制特定基因的转录，称之为反式激活或反式抑制。研究表明GCs对许多慢性疾病的治疗常通过反式阻抑完成，很多的代谢副作用常通过反式激活完成[9]；糖皮质激素作用的非基因途径可以更快的发挥临床疗效，可以分为三种不同的作用机制[10]：首先，糖皮质激素通过其胞内受体发挥作用，糖皮质激素与其受体的结合，促使信号分子的释放，产生快速、非核的反应；其次，GCs通过与最近发现的膜结合型糖皮质激素受体结合起作用，可以快速的改变转录途径，并导致细胞的凋亡；最后，大剂量的GCs与细胞膜间产生非特异性的理化作用，糖皮质激素通过细胞膜影响浆细胞的离子转运，并直接与线粒体膜作用引起质子漏。 3.糖皮质激素对骨代谢的影响 3.1 Weinstein RS等[11]通过组织形态学测定发现长期服用GCs的病人存在以矿物沉积率低、成骨细胞数量减少为特征的骨形成减少，骨质的吸收没有改变或稍有增加。目前有报道的作用机制有：（1）、糖皮质激素与其受体形成的复合物通过与转录因子活化蛋白1 (AP-1)和细胞核因子NF-кB直接作用来调控炎症因子的表达[12, 13]。大剂量的gcs通过AP-1的反式抑制不仅调节抗炎作用，而且促进骨髓间充质干细胞分化为脂肪细胞而不是骨细胞，从而抑制了骨的形成[14]；（2）、Shi XM等[15]通过研究表明gc