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模板来自于 * 模板来自于 * 第二组 质子泵抑制剂 组员及分工 王泽予 前言PPT；邵秋郡 市场情况 温宝莹 不良作用总结(?)；江露露 构效关系 裴宏泰 临床作用合成；柯梦晶 理化性质作用机制(?) 质子泵抑制剂 奥美拉唑 质子泵抑制剂的发现 吡啶硫代乙酰胺 H7767 替莫拉唑 吡考拉唑 作用原理 质子泵(proton pump)又称胃酸泵，其实质为H+、 K+ -ATP酶，是胃分泌H+的最终共同途径，H+、 K+ -ATP酶是存在于胃壁伸入到分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白，由α、β两个亚单位组成，α作为触酶，使ATP降解供能进行H+ 、K+ 交换，特异性地将H +泵入胃腔，形成胃内强酸状态。 质子泵抑制剂是抑制胃酸分泌的最后一个环节，根据质子泵抑制剂与H+、 K+ -ATP酶作用的方式不同，分为可逆和不可逆型两大类。 不可逆型质子泵抑制剂（Irreversible proton pump inhibitor） 绝大多数为苯并咪唑类衍生物，为弱碱性化合物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，与H+、 K+ -ATP酶的巯基共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。 奥美拉唑  奥美拉唑Omeprazole 一、理化性质 苯并咪唑 亚磺酰基 吡啶环 【化学名】5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑 1.第一个上市的质子泵抑制剂 2.白色或类白色结晶性粉末，遇光易变色。 3.在水溶液中不稳定，在强酸性水溶液中快速分解 Smiles重排 H+ H2O H+/K+-ATP 谷胱甘肽 Smiles重排 肝 [O] 前药循环，奥美拉唑循环 二、作用机制 奥美拉唑Omeprazole 奥美拉唑Omeprazole 三、临床应用 01 03 02 04 05 06 S型异构体伊索拉唑比R型代谢慢，维持时间更长 耐受性良好，不良反应较少。长期用药易引起胃酸缺乏副作用，如肠嗜铬细胞增生、胃癌等 主要用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征（即胃泌素瘤） 可缓解经肝脏代谢药物在体内的消除 分子中S原子为不对称原子，具有光学活性，临床使用其外消旋体 体内R，S异构体代谢成同一活性体，作用强度相同 04 硫醚中间体氧化成亚砜得到苯并咪唑类化合物 03 由前两者作为中间体反应制备硫醚中间体 02 制备2-氯甲基吡啶化合物 奥美拉唑Omeprazole 四、合成 01 制备2-巯基苯并咪唑衍生物 奥美拉唑Omeprazole 合成路线 奥美拉唑Omeprazole 五、构效关系 苯并咪唑类不可逆质子泵抑制剂 兰索拉唑 Iansoprazole 泮托拉唑 Pantoprazole 雷贝拉唑 Rabeprazole 对质子泵抑制作用快、强、持久 非竞争性、不可逆地抑制幽门螺杆菌的脲酶写 不良反应 多种质子泵抑制剂均具有ADR，且临床症状多样化 ADR 消化系统 其他 神经系统 免疫系统 消化系统 胃肠道反应 肝损害 胃嗜铬细胞增生和类瘤的形成 主要表现为腹痛,腹泻,腹胀,便秘,恶心,呕吐等 轻者表现血清ALT.AST,胆红素等一过性升高,急性暴发性肝炎 可抑制胃酸分泌，致胃内细菌过度生长 免疫系统 过敏反应 自身免疫性疾病 常见有皮疹,红斑及全身瘙痒，少见荨麻疹,疱疹及皮肤过敏性水肿，严重的可引起急性弥漫性表皮坏死及过敏性休克. 多关节炎和自身免疫综合征 神经系统 中枢神经症状 视力损害 少数患者出现头疼,头晕,耳鸣,乏力,嗜睡,失眠,焦虑,抑郁,指端麻木等症状，严 重者引发共济失调和神经精神错乱。 轻者视力下降,视物模糊,视野缩小等，严重可致盲。 其他ADR 泌尿系统 血液系统 etc. 运动系统 主要表现在腰部不适,发热,嗜睡,血肌酐及尿素氮升高,血尿,蛋白尿和尿闭，严重的引起AIN，最后导致急性肾衰竭 肌无力,肌痛,肌炎,多肌炎等，甚至出现严重的横纹肌溶解，尤其与他汀类药联用更易发生. 溶血性贫血，脱发等 质子泵抑制剂的市场情况 国内市场 国际市场 情况比较 埃索美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑五大质子泵抑制剂已成为全球抗消化性溃疡市场领先的品种。2004~2007年，连续4年在全球处方药市场保持着160亿~180亿美元的市场规模。 据全球畅销药数据，2011年全球质子泵抑制剂排名前六位品种是：埃索美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、右兰索拉唑。 概述 质子泵抑制剂的市场情况 近年，该类药品国际市场销售额呈下降趋势 质子泵抑制剂的市场情况 国内市场 概述 国际市场 奥美拉唑 ------1988 瑞典阿斯利康 洛赛克 2001年销售额开始下