第十章抗过敏药和抗溃疡药.pptVIP

第十章抗过敏药和抗溃疡药 制药教研室 过敏性疾病(包括哮喘、麻疹等)和消化道溃疡疾病是人类员常见的疾病。虽然致病因素是复杂的，然而这两类疾病都与体内的活性物质组胺有很大关系。因而阻断组胺分子与相应受体的结合具有抗过敏性疾病和抗溃疡疾病的作用。 目前发现的组胺受体有3个亚型，分别称为H1受体、H2受体和H3受体。 H1受体分布在支气管和胃肠道平滑肌以及其它广泛组织或器官中。当H1受体被组胺分子兴奋时，就可产生平滑肌收缩痉挛，毛细血管扩张，管壁通透性增加、腺体分泌增多而红肿等效应。 H2受体主要分布在胃、十二指肠壁细胞膜。当被组胺分子兴奋时，激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷(cAMP)与钙离子激活胃壁细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶。 H3受体主要分布在中枢神经系统，组胺作为神经递质，参与血压、心率和体温的控制。 H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂与组胺竞争组胺受体，具有抗组胺作用。H1受体拮抗剂临床用作抗过敏药，H2受体拮抗剂用作抗溃疡药。 第一节 抗过敏药 一、经典的H1受体拮抗剂 对过敏性疾病治疗来说，H1受体拮抗剂无疑是使用最广的药物。1933年法国巴斯德研究所的Bovet合成出第一个具有缓解哮喘作用的药物哌罗克生(吡并生，14-1)。 （一）乙二胺类 1942年合成出安体根(14—4)活性高、毒性低。为本类第一种临床应用的抗过敏药物。 进一步通过类型衍化方法，得到系列临床有效的H1受体桔抗剂。对模型化合物的官能团用大小、理化性质相似的基团进行置换，可以得到与模型化合物生物活性相似的药物。这是设计新药的一种方法。 美吡拉敏(又名新安体根，14—5)；美沙芬林(14—6)等都是按照这样方法合成出来的有效的H1受体拮抗剂。 (二)氨基醚类 是一类有效的抗过敏抗组胺药物系列。 氨基醚类药物的作用比哌罗克生更好。1943年报道的苯海拉明(14—14)的作用为哌罗克生的2—4倍。这类药物还有甲氧拉敏(14—15)，氯苯海拉明(14—16)，多西拉敏(14—17)，卡比沙明（14—18）。 （三）丙胺类 丙胺类药物的脂溶性较乙二胺和氨基醚类药物有所增强，抗组胺作用很强，作用时间也长。 主要药物有菲尼拉敏(14—20)，氯苯那敏(14—21)和溴苯那敏(14—22)。 马来酸氯苯那敏 又称为扑尔敏。为常用抗过敏药物。主要用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜的过敏和药物或食物引起的过敏性疾病。经胃肠道吸收完全、起效快。排泄缓慢，主要是以去一甲基和去二甲基等极性代谢物随尿排出。副作用有嗜唾、口渴、多尿等。 合成路线 (四)三环类 当X=N，Y＝S时，称为吩噻嗪类。典型药物为异丙嗪(14—26)具有很强的抗组胺作用。吩噻嗪药物还作用于多巴胺受体，有抗精神病作用。 吩噻嗪环上的氮原子被sp2杂化的碳原子取代后仍具有抗组胺作用。氯普噻吨(14—26)虽然为中枢安定药物，其抗组胺活性为苯海拉明的17倍。 三环类药物还有赛庚啶(14—27)。它是用——CH＝CH—置换了吩噻嗪环上的硫原子，用sp2杂化碳原子置换环上的氮原子后得到的。S和—CH＝CH—的置换是生物电子等排置换方式。 S和—CH＝CH—大小相似，故能得相似活性。 （五）经典H1受体拮抗剂的构效关系 1．经典H1受体拮抗剂的结构通式 2．距离要求 芳环和叔氮原子之间的距离要求为5—6A，这是抗组胺药物分子侧链反式构象存在时的距离。 3．不共平面要求 只有当H1受体拮抗剂的两个芳杂环Ar1和Ar2不共平面时，药物才具较大的抗组胺活性，否则活性很低。 苯海拉明的两个苯环由于空间距离的关系，不能存在于一个平面上时活性高。如两个苯环经一个σ键连接后，成为芴状衍生物。其A环和B环共享平面，活性仅为苯海拉明的百分之一。 4．手性 许多H1受体拮抗剂结构中都存在手性碳原子。这种现象在氨基醚类、丙胺类药物中较多见。这些药物的光学异构体之间抗组胺活性有很大的差别。对甲苯海拉明，氯苯吡拉明、氯苯那敏、溴苯那敏的右旋体活性比左旋体高。 5．几何异构体 丙胺类不饱和衍生物曲普利啶(14—24)有几何异构体。反式曲普利啶的活性为顺式的1000倍。 二、无嗜唾作用的H1受体拮抗剂 从发现哌罗克生开始，衍生合成一系列有效的抗过敏药物，被称为经典的H1受体拮抗剂。 由于这类药物的化学结构与其它药物有相似雷同部分。所以经典的H1受体拮抗剂常常表现出不同程度的拟交感、抗胆碱、解痉、局部麻醉、镇痛等作用。 这类药物的另一主要副作用是嗜睡、镇静。和这些药物容易通过血脑屏障与相关受体发生亲和有关。 从1980年开始，发现了对中枢神经系统渗透较低、对中枢有关受体亲和力较低的药物，这些药物在化学结构上已与经典的H1受体拮抗剂有所不同。这些药物的嗜睡副作用明显地降低。 阿司咪唑 为长效无嗜睡副作用的抗组胺药物。临床上治疗枯草