内工大化学8精讲.ppt

国际上创新药物的研究和开发投入十分巨大，一个创新药物从基础性研究、发现先导化合物、临床前药理毒理评价、药物代谢动力学的研究、药检标准的制定，直到临床试验(分为三期)，投入大，周期长。 选读材料 创新药物研究展望 据称，在美国要花3.5亿美元，平均时间12.8年，从6200多种化合物中可筛选出一个进入市场的新药，这说明新药研制的艰辛和投入之大，风险之高。 但一个创新药物一旦成功投放市场，其社会效益与经济效益是极高的。 为了避免人力、物力的巨大浪费，减少不可预见性和盲目性，人们正从多种角度，充分利用现代先进的分离、分析和合成手段，结合理论分析，走向药物设计之路，这将会大大加速新药研究与开发。 由于分子生物学、细胞生物学研究的深入，在生命现象、重大疾病病理机制研究方面已有不少重要发现，一些重大生命现象基本环节也有了阐明。这为寻找创新药物提供许多新的药物作用靶点（靶分子）。 1. 必须建立在基础研究的高起点、新思路的设计思想基础上 （1）以与疾病有关的生命活动过程中的某些靶分子作为设计新药的根据。 受体是生物活性物质产生生理作用首先作用的靶分子，是一种蛋白分子，可以接受、识别内源性生物活性物质(如神经递质、激素等)及外源性活性物质(药物、毒物等)。针对特定生理意义的受体设计，有目的地设计选择性高的化合物，往往可取得较好的成果。 如：与脂肪细胞形成有关的PPAR受体为靶分子找到的创新药物，属高选择性激动剂，可用于糖尿病治疗。 如：与G蛋偶联受体家族有关的创新药物，如格兰素—威尔喀姆厂的沙美行罗(Salmetero1)为β2受体的激动剂，可用于哮喘治疗；又如雷尼替丁(Ranitidine)为H2受体拮抗剂，可治疗胃酸分泌过多；磺马曲坦(Sumatriptan)为5HT1D受体激动剂，可治疗偏头痛等。 另一大类药物作用靶分子为细胞核内激素受体。 其他靶分子如酶、离子通道、转运蛋白等都是设计新药的好目标。 (2) 以疾病的病理机制作为设计新药的根据。 美国福克曼研究组根据肿瘤细胞生长与毛细血管供血有着重要关系的事实，发现了血管生长的抑制剂——Angiostatin和Endostatin。将人肿瘤细胞植入鼠体内会引起癌瘤生长，注射Angiostatin及Endostatin混合液可停止鼠癌瘤的生长、扩散和转移。这一成果得到广泛关注，已进入临床试验。 如肿瘤药物设计，过去往往从如何杀伤癌细胞为主攻方向，这对新药要求非常高，必须高选择性地只杀伤癌细胞，而对正常细胞无杀伤作用，但往往药物对正常细胞也有杀伤力，毒性大，副作用大，作为药物很不理想。 由于在体内药物作用的靶分子为蛋白质等生物大分子，具有立体结构。这些生物大分子的生物作用与其立体结构有重要关系。因此，药物与靶分子相互作用产生生物活性。要设计的新药必须以靶分子的立体结构为基础。 目前已知立体结构的蛋白质还不足1万个。以靶分子蛋白质立体结构为基础的计算机辅助药物设计已在蓬勃发展，这是新药设计很有前途的途径，自上世纪90年代以来已取得一些成绩。 抗艾滋病药物MK-639是根据人体获得性免疫缺陷病毒HIV-1蛋白酶的立体结构为基础设计的，已在美国临床试验中；又如抗偏头痛药物311C90即根据5HT1D受体与化合物结构活性相关数据及静电要求来设计的，也已在临床试验中；又如美国Eli Lilly公司根据人体非胰腺分泌型磷脂酶A2(hnps.PLA2)与先导化合物形成复合物的立体结构为基础，设计优化而成的非甾体抗炎药LY311727，正在临床试验中。 2. 创新药物与计算机辅助新药分子设计 (1) 受体、酶、离子通道、运转蛋白等，均可成为药物作用的靶点，这些靶点可以作为药物筛选分子水平或细胞水平的模型。 (2) 大规模的高效快速微量筛选新方法的研究、建立，已得到广泛关注。 90年代以来用组合化学方法是一个重要的进步。当先导化合物获得后，需要在此基础上进行较大规模的同系化合物的合成，供进一步筛选更好的化合物。组合化学的合成方法的建立，可以更高效地合成大量化合物，可用于建立化合物库。 组合化学合成方法首先在多肽合成上取得成功，由于多肽合成方法有较成熟的技术；在合成疫苗研究上，用该合成法曾建立数以百万计的化合物库。 3.筛选新药的新技术的建立 从天然产物中寻找新药或先导化合物，是国际上新药研究的重要方向和十分活跃的研究领域。从天然产物中往往可以发现许多结构独特的新化合物，而这种独特的结构往往与其生物活性有关。 对天然产物创新药物的研究，主要从两方面考虑： (1) 天然产物中生理活性成分的化学及药理研究。 (2) 中药复方、成方的现代化。 以植物为原料，从中分离单一成分，经科学筛选模型的生物活性测定，获得活性有效成分，测定其结构，可以成为先导化合物。经进一步优化，结构修饰获得有效的化合物。再经过临床前