抗肿瘤药物的临床精讲.pptVIP

抗肿瘤药物的临床药理学 枞阳县医院药物中心 张胜芳 （一）肿瘤药物的分类 细胞增殖动力学分类：目前，经过临床验证常用的抗癌药约有60余种，根据细胞增殖动力学，分为细胞周期特异性药物与细胞周期非特异性药物。 1.细胞周期非特异性药物 对癌细胞作用强而快，能迅速杀死细胞，剂量反应曲线随着剂量的增加而呈现直线形下降。在浓度（C）和时限（T）的关系中，浓度是主要因素。在机体能耐受毒性限度内，杀癌细胞的能力有时可增加数倍至数百倍。因此，此类药物宜一次静脉推入，常用的抗癌药物如下： （1）抗生素类：多柔比星、丝裂霉素、博来霉素、放线菌素D、普卡霉素等。 （2）烷化剂：环磷酰胺、异环磷酰胺、白消安、美法仑、塞替派、苯丁酸氮芥。 （3）亚硝脲类：洛莫司汀、司莫司汀、链脲酶素、卡莫司汀。 （4）杂类：顺铂、卡铂、达卡巴嗪、羟基脲、丙卡巴肼、奥沙利铂等 2、细胞周期特异性药物 作用慢而弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。剂量反应曲线是一条渐近线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量后不再上升出现一个坪台，影响疗效的C与T的关系中，时间是主要因素，因此在使用特异性药物时，则以缓慢滴注，肌肉注射或口服为宜。 周期特异性药物常用的种类如下： （1）植物碱类：长春新碱、长春花碱、长春花碱酰胺、依托泊苷、紫杉醇、诺维本。属M期药物。 （2）抗生素类：博来霉素、平阳霉素。属S期药物。 （3）抗代谢类药物：氟尿嘧啶（5-FU）、甲氨喋呤。属S期药物。 （4）激素类：肾上腺皮质类固醇，属G1期药物。 （二）常用抗癌药物的药理作用 1、烷化剂（环磷酰胺、异环磷酰胺等）的药理作用 烷化剂是一类可与多种有机物质的亲核基团（如羟基、氨基、巯基、核酸的氨基、羟基、硫酸根）结合的化合物,如环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺等；它以烷基取代这些化合物的氢原子。核酸的烷化部位皆在鸟嘌呤的第7位氮上。 用双功能基烷化剂可得两类产物，一是7 - 烷化鸟嘌呤，另一是两边都在7位上连接鸟嘌呤；单功能基烷化剂时只得到前一类产物，因此认为DNA的交叉是H N?引起细胞损伤的主要原因。 烷化剂对细胞周期各期都有作用，属细胞周期非特异性药物，G?期M期的细胞最敏感。 2、抗代谢药物（5-FU、甲氨蝶呤等） 干扰核酸、蛋白质的生物合成作用，可导致肿瘤细胞死亡。它们作用于核酸合成过程中不同的环节。 （1）胸苷酸合成酶抑 此类药物有氟尿嘧啶、替加氟（FT-207）、双喃嘧啶（FD-1）、卡莫氟（HCFU）、替加氟（UFT）和去氧氟尿苷（5-DFUR）。 （1）胸苷酸合成酶抑制剂 1）氟尿嘧啶（5-FU）： 药理作用：在体内必须转化为相应的核苷酸才能发挥作用。 5-FU的代谢主要有三种途径：一种在体内转变成三磷酸氟脲苷后（FUTP），以伪代谢物形式掺入RNA中，干扰DNA的合成；二是在体内转变成三磷酸脱氧氟脲苷后（FDUP），以伪代谢物形式掺入RNA中，干扰DNA的合成；三是在体内活化成脱氧氟脲单苷磷酸盐（FDUMP）后，抑制胸苷酸合成酶，阴止脲苷酸向胸苷酸转变，最终影响DNA的合成。 （1）胸苷酸合成酶抑制剂 后一种途径中需要一碳位（CH?）的供体还原性叶酸参与，在正常情况下，由于还原性叶酸供给不足，3种化合物脱氧氟脲单苷酸磷酸盐（氟去氧脲一磷FDUMP），胸苷酸合成酶（TMPS）和活化型叶酸甲酰四氢叶酸，在细胞内形成三重化合物易于分离，此为5-FU抗药性的机制之一。如果外源性的供给大剂量的全氢叶酸（CF），细胞内可形成结合牢固、稳定的三联复合物，对TMPS的抑制作用大大延长，5-FU的抗肿瘤作用大大增强。5-FU对S期细胞有作用，而对G?（S）边界细胞有延缓作用。 （1）胸苷酸合成酶抑制剂 2）氟脲苷（脱氧氟脲苷，FUDR） 药理作用：FUDR是5-FU的脱氧核苷。 作用途径有二：一是与体内嘧啶核苷磷酸化酶作用，转化为5-FU，再通过5-FU的代谢途径发挥抗癌活性；二是通过磷酸化转化为FDUMP，经FDUMP的代谢途径干扰DNA合成及功能。由于癌细胞嘧啶核苷磷酸化酶水平较高，故给药后瘤组织内5-FU含量较骨髓高，因而FUDR较5-FU活性高而毒性低。 （1）胸苷酸合成酶抑制剂 3）替加氟（喃氟啶，FT-207） 药理作用：FT-207是5-FU的前体物，在进入体内后转化为5-FU才能发挥效应，故抗癌谱与5-FU一致。 （1）胸苷酸合成酶抑制剂 抗癌作用主要是其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶核苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸的转变，因而影响了DNA的合成。在正常情况下脱氧尿嘧啶核苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸的转化，必须有脱氧胸腺嘧啶核苷酸合成酶参加。 （1）胸苷酸合成酶抑制剂 FT-207在体内先形成脱氧氟尿嘧啶核苷，然后在脱氧胸腺嘧核苷酸激酶的催化下变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸