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肾上腺皮质激素类药物Adrenocorticosteroids 广东药学院 药科学院 药理教研室 目的要求 掌握糖皮质激素的药理作用及特点、临床应用。 熟悉糖皮质激素主要不良反应及其防治措施、重要禁忌症、滥用药危害。 了解糖皮质激素的生理效应及构效关系、体内过程 ；常用糖皮质激素类药物：可的松、氢化可的松、泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、氟轻松的临床应用、特点。 难点 糖皮质激素的作用机制。 糖皮质激素抗炎、抗免疫、抗休克的药理作用。 糖皮质激素对其他功能系统的药理作用及临床应用。 糖皮质激素的不良反应与滥用药的关系。 肾上腺皮质激素 激素：为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。具有作用强大、活性高、用量小的特点，具有广泛的生理调节作用。 调节机体的主要物质代谢； 调控机体器官的发育和功能； 参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡； 皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。 一般临床上主要是指糖皮质激素。 肾上腺皮质结构及功能 球状带——盐皮质素 束状带——糖皮质素 网状带——性激素 糖皮质激素Glucocorticosteroids 来源于胆固醇 肾上腺皮质激素基本结构： 基本结构为甾核； C3和的酮基； C4-5的双键； C20的羰基。 盐皮质激素化学结构 糖皮质激素化学结构与构效关系 C17上有-OH，C11上有= O或-OH，C11有酮基者为前体药，经肝转化后才有效应；C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱。 C9引入-F，C6引入-CH3或-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱 分类： 天然类：氢化可的松 hydrocotisone可 的 松 cortison 人工合成类：氧化可的松衍生物。 作用机制 糖皮质激素受体是由约800个氨基酸构成的多肽组成，存在于细胞浆中，和几种其它蛋白质结合组成复合体而处于非激活状态。 这些蛋白质包括热休克蛋白90 (heat shock protein90，HSP90) 和热休克蛋白70 (heat shock protein 70，HSP 70)，还有亲免疫蛋白(immunophilin)。 这些蛋白质所起的作用是帮助糖皮质激素受体维持一定的构型和处于未被激活状态。 Steroid_Hormone.swf 甾体类激素是脂溶性物质，在血液中与载体蛋白结合而转运 当甾体激素抵达其靶细胞时，从载体蛋白上解离，并通过细胞膜 有的甾体激素如糖皮质激素，可与胞浆中的特异性受体蛋白结合，然后这激素受体复合物移至细胞核内。而有的则先进入核内，才与受体结合。 被激素激活的激素受体就可与DNA的特异区域结合。这部分DNA的区域称之为激素反应组分（HRE） 激素受体复合物对该部位的转录具有直接的作用。mRNA由此产生，并编码合成特异的蛋白质。 调节作用方式 直接调节功能蛋白表达： 促进抑制炎症有关的基因表达，如脂皮素-1。同时阻遏炎症相关基因的表达，如细胞因子，NO、COX-2 允许作用： 这种作用不是直接地引起代谢改变，而是对代谢改变所必备的作用 除自身调节外，同时具有调节其他神经递质或激素的作用。如儿茶酚，ATⅡ、高血糖素。 快速作用： 如GCS对ACTH的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间。 生理作用 药理作用（三抗两促一加强） 抗炎作用 抗免疫作用 抗休克作用 对血液造血系统的作用 增加红细胞、升高白细胞、增加血小板、 降低淋巴细胞 其他作用：消化 对CNS 心血管、骨骼系统及生长发育的影响 抗炎作用(anti-inflammatory) 非特异性，作用强。 早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况?“红、肿、热、痛” 后期：抑制毛细管和成纤维细胞增生。延缓肉芽组织的形成，减轻后遗症。 抗炎作用机理： 抑制炎症细胞功能 抑制炎症介质合成和释放 抑制炎症反应 作用机理： 抑制炎症细胞功能： 抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走 抑制炎症相关细胞因子(TNE)表达及生物效应； 抑制粘附分子及某些趋化因子的表达→抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集； 促进炎症细胞的凋亡。 抑制炎症介质合成和释放： 抑制PG、白三烯类炎性介质合成。 同时还可抑制磷酯酶A2、环氧酶-2和诱生型NO合酶的表达?相关介质的产生。 抑制炎症效应： 稳定溶酶体膜—?释放； ?血管对儿茶酚的敏感性—?张力， ?通透性； 抑制NOS活性，NO生成? 抗免疫作用(Immunosuppressive effects ) 作用于免疫过程中多个环节 小剂量抑制细胞免疫； 大剂量干扰体液免疫 特点 抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原； 抑制免疫母细胞的增殖和分裂；