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自由基与免疫系统 (Free Radical and Immunity) 一、 概 述 自由基对动物机体的作用，在国内外，均是一个很活跃的研究领域。在机体正常物质代谢过程中，自由基的产生、利用和消除之间，存在着动态平衡。自由基一方面参与免疫调节，以及ATP、前列腺素的合成和巨噬细胞的吞噬作用等；另一方面，也能引起机体发生癌症、诱发炎症、病理损伤及自身免疫病等。 所谓自由基(free radical, FR)是一些具有不配对电子的分子、原子、离子或原子团。实际上，它们是在外层轨道上缺少电子的原子或分子，它们一般都是高度活化的，具有很强的氧化反应能力，它们总是企图夺取其他原子或分子的电子，所以在体内，氧可参与氧化还原反应，为生物提供能量。生物细胞利用氧，一方面是通过一系列的酶反应，使氧的4个电子还原生成H2O。另一方面，氧会经过单电子还原生成氧自由基，氧自由基或称活性氧，通常包括超氧阴离子(O2·)、过氧化氢(H2O2)、羟自由基(·OH)和单线态氧(-O2)；以及由此而衍生的烷基过氧化物自由基(ROO·)、烷氧自由基(RO·)、烷基自由基(R·)和氢过氧化物(ROOH)等。FR在书写时，为了有别于分子、原子，常在不配对电子的元素上角标一小圆点，如·OH和RO·。随着研究的深入，新的自由基不断的发现。Grygle wshiki(1986)首次提出内皮细胞松驰因子(EDRF)可能是一种不稳定的自由基，但其化学结构不清楚，推测它可能是一种过氧化物或是花生四烯酸衍生物自由基。Palmer等(1987)正式提出EDRF就是一氧化氮(NO·)，以后经过很多实验室的大量工作证实了这一点。到目前为止已证实，某些细胞受刺激或活化过程中释放出大量的O2·，同时也产生大量的NO·。通常把NO·及其反应性氮中间体，包括亚硝酸盐(NO2-)和相关的具有高活性的氮的氧化物，统称为活性氮或氮自由基。 在生物体内，自由基虽然能够不断地产生，但也不断地被清除。在生理条件下，处于平衡状态的自由基浓度是很低的。它们不仅不会损伤机体，且还显示其独特的生理作用。最主要的是吞噬细胞在杀灭侵入机体的有害微生物过程中所产生的活性氧和活性氮；其次是前列腺素、凝血酶原在生物合成中也需要氧自由基的参与，来促进羟化反应。O2·与ATP的生成有关，还可作为基质和中间体参与体内对药物或毒物进行解毒过程。活性氮还表现出细胞内的信使功能。它是内皮细胞松驰因子，可使血管平滑肌松驰，防止血小板凝集。并参与生物体神经传导和光接受器的信号发射等。 在病理情况下，环境物理因素或外源性化学物质直接或间接诱导产生的FR，得不到及时地清除，或内源性FR的产生和清除失去了正常平衡，常常会造成FR对机体的损伤。在这些FR中，O2·可以引起细胞畸变，具有很高的细胞毒性，但它很难穿透细胞膜。O2·可以在超氧化物歧化酶(SOD)催化下，或自发歧化生成H2O2，H2O2有较强的氧化性，对细胞有一定的毒害作用。在铁离子存在时，可以发生Fenton反应，生成毒性更大的·OH，但·OH寿命极短，扩散距离很小，它只能对紧挨它的分子产生毒害。至今尚未在体内找到相应的·OH清除酶。但确有许多证据说明·OH存在于正常生命过程中。O2·和·OH还可以与细胞膜脂质反应生成RO·和ROO·等。他们虽然没有·OH和O2·反应性高，但他们的寿命分别是·OH的103和106倍，所以它们扩散的距离比·OH大得多。引起细胞损伤也不比·OH小。NO·氧化性不很强，细胞毒性也不十分明显，但它和O2·结合后，生成过氧亚硝酸根(ONOO-)阴离子。 ONOO-在略高于生理pH值时(弱碱性条件下)相当稳定。在这种状态，允许它由生成位置扩散到较远的距离。一旦在低于生理pH值(即病理)条件下，它立即分解为·OH和NO2·自由基，这两种自由基的氧化性都非常强，且具有很大的细胞毒性。 FR一旦被诱发产生，就是连锁反应，只有遇到自由基清除剂才能终止自由基反应。在体内SOD、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPX)能分别清除O2·、H2O2和ROO·。环境中多种物理及化学因素能诱发机体产生自由基，如：电离辐射、紫外线、臭氧、废气、杀虫剂、除草剂、抗生素、光敏剂及金属离子等等。体外亦有很多自由基清除剂，如某些食物和药品中的抗氧化剂，种类繁多的天然产物和人工合成物质。当自由基在体内大量产生与积聚时，使生理平衡遭破坏。目前认为，这种失衡的原因，一是自由基产生增多；二是机体对其的清除能力减弱；三是以上两者兼而有之。当体内活性氧浓度超过细胞清除能力时，就能产生氧化应激，如氧化应激程度超过细胞防御能力，过多的活性氧就会对细胞出现毒性效应。表现为对生物大分子有强烈的氧化破坏作用，不仅可引起细胞畸变，还具有很强的细胞毒性作用。除了对肿瘤细胞、病原微