表观遗传学_课件分析.pptVIP

概 　 述 三个层面调控基因表达： DNA修饰 ：DNA共价结合一个修饰基团，使具有相同序列的等位基因处于不同的修饰状态。 蛋白修饰：通过对特殊蛋白修饰或改变蛋白的构象实现对基因表达的调控。 非编码RNA调控：通过某些机制实现对基因转录的调控，如RNA干扰。 意义： 任何一个层面异常，都将影响染色质结构和基因表达，导致复杂综合征、多因素疾病以及癌症。和DNA序列改变不同的是，许多表观遗传的改变是可逆的，这就为疾病的治疗提供乐观的前景。 三、染色质重塑 染色质重塑复合物、组蛋白修饰酶的突变均和转录调控、DNA甲基化、DNA重组、细胞周期、DNA的复制和修复的反常相干,这些反常可以引起生长发育反常,智力发育缓慢,乃至导致癌症。 依赖ATP的物理修饰主要是使用ATP水注解放的能量,使DNA超螺旋旋矩和旋相产生转变,使转录因子更易靠近并连合核小体DNA,从而调控基因的转录进程。 四、RNA调控 四、RNA调控 非编码RNA与疾病 癌症 神经性疾病：如精神分裂症（DISC2 RNA异常所诱发的精神分裂症。）、孤独症、忧郁症、躁动症等 牛皮癣易感性 * * 四、RNA 调控 * * * * 五、其他表观遗传机制 除DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、和RNA调控以外，还有遗传印迹、X染色体失活、等。 遗传印迹、X染色体失活的本质仍为DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑。 南京农业大学 生命科学学院 生物化学与分子生物学系 南京农业大学 生命科学学院 生物化学与分子生物学系 * 表 观 遗 传 学（epigenetics） * * * * 发 展 历 史 1939年，Waddington CH 首先在《现代遗传学导论》中提出了epihenetics这一术语。 1942年定义为生物学的分支，研究基因与决定表型的基因产物之间的因果关系。 1975年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较为准确的描述。 1996年James G Herman 和Stephen B Baylin 发明 MSP技术，并发现肿瘤细胞中抑癌基因启动子区CpG呈高甲基化状态。 * * 概 　 述 表观遗传学： 可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传； 可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因活性或功能的改变； 没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。 * * * * 概 　述 表观遗传学的研究内容： 基因转录后的调控 基因组中非编码RNA 微小RNA（miRNA） 反义RNA 内含子、核糖开关等 基因选择性转录表达的调控 DNA甲基化 组蛋白共价修饰 染色质重塑 基因印记 X染色体失活 * * * * 概 　述 * * 遗传与表观遗传 * * 概 　述 * * 基因组与表观基因组 经组织归类的信息 * * * 表观遗传学机制 DNA 甲基化 1 * 组蛋白修饰 2 染色质重塑 3 RNA 调 控 4 DNA 甲基化 1 以基因型为a/a的母鼠及其孕育的基因型为AVY/a的仔鼠作实验对象。孕鼠分为两组，试验组孕鼠除喂以标准饲料外，从受孕前两周起还增加富含甲基的叶酸、乙酰胆碱等补充饲料，而对照组孕鼠只喂饲标准饲料。 结果试验组孕鼠产下的仔鼠大多数在身体的不同部位出现了大小不等的棕色斑块，甚至出现了以棕褐色为主要毛色的小鼠。而对照组孕鼠的仔鼠大多数为黄色。分析表明喂以富甲基饲料的孕鼠所产仔鼠的IAP所含CpG岛的甲基化平均水平远高于对照组，转录调控区的高甲基化使原该呈异位表达的基因趋于沉默，毛色也趋于棕褐色。 一、DNA甲基化 * * 一、DNA甲基化 哺乳动物基因组中5mC占胞嘧啶总量的2%-7%，约70%的5mC存在于CpG二连核苷。 在结构基因的5’端调控区域, CpG二连核苷常常以成簇串联形式排列，这种富含CpG二连核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)，其大小为500-1000bp，约56%的编码基因含该结构。 基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5mC会阻碍转录因子复合体与DNA的结合。 DNA甲基化一般与基因沉默相关联； 非甲基化一般与基因的活化相关联； 而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联。 * * * * 一、DNA甲基化 * * 5’ 3’ CpG岛主要处于基因5’端调控区域。 启动子区域的CpG岛一般是非甲基化状态的，其非甲基化状态对相关基因的转录是必须的。 目前认为基因调控元件（如启动子）的CpG岛中发生5mC修饰会在空间上阻碍转录因子复合物与DNA的结合。因而DNA甲基化一般与基因沉默相关联。 Rb基因 CpG 频率 * * 一、DNA甲基化 * DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清