虚拟筛选技术及其应用研究.ppt

虚拟筛选技术及其应用 ;内容简介;1.1 虚拟筛选技术产生的背景;化学信息学：利用计算机技术对化学分子结构和相关信息进行管理的学科，可促进化学信息的获取、转化与共享。例如：将小分子化合物的一维、二维、三维结构以一些格式文件形式储存，并生成数据库。 生物信息处理：利用计算机技术对大量生物大分子作信息获取、加工、储存、分类、检索与统计分析，揭示生物大分子的分子结构、功能、同源性和进化关系。例如：蛋白质的一级、二级、三级、四级结构;1.2 虚拟筛选技术的定义;6;1.3 虚拟筛选技术的分类;1.4 虚拟筛选技术的数据库;1.5 虚拟筛选技术的优势;2. 基于受体生物大分子结构的虚拟筛选（SBVS）——分子对接;(3) 分子对接的具体流程：;包括4个步骤： 第一步：受体模型的建立 1）大分子结构获取 蛋白质结构的准备是虚拟筛选的重要一步。虚拟筛选的蛋白靶标的结构可以从PDB库(/pdb/index.html)中直接下载使用 2）靶点处理：加氢原子、加电荷、带电残基的质子化 第二步:小分子库的产生 建立小分子数据库（最为常用的小分子数据库Zinc数据库） 结构优化 加电荷 类药性分析 多样性分析 第三步:计算机筛选 对接和打分，这一步是虚拟筛选的核心步骤 把每个小分子放到受体蛋白的配体结合位点，优化配体构象和位置，使之与受体有最佳的结合作用，给最佳结合构象打分，对所有化合物根据打分排序，然后从化合物库中挑出打分最高的小分子。 ;能量和空间匹配; 第四步:命中化合物的后处理 最后一步是命中化合物的后处理 通过计算分子的类药性质ADME/T (吸收、器官分布、体内代谢、排泄 和毒性)性质的估算，排除那些不具有类药性质的分子。可以利用一些经验规则如“五规则” 等，快速排除那些不适合进一步药物开发的分子。 通过以上四步处理，大部分分子从化合物库中剔除，形成一个合理大小的化合物库，仅对这些适合成药的化合物或购买、或合成、或分离得到，然后再进行实际的生物测试。 ;3. 虚拟筛选在药物设计中的应用举例 ——用一个虚拟筛选药物研发门户网获得一种新型的登革热病毒蛋白酶抑制剂 ;We report the discovery of a novel small-molecule inhibitor of the dengue virus (DENV) protease (NS2B-NS3pro) using a newly constructed Web-based portal (DrugDiscovery@TACC) for structure-based virtual screening. Detailed analysis of virtual screening docking scores and hydrogen-bonding interactions between each docked ligand and the NS2BNS3pro Ser135 side chain were used to select molecules for experimental validation. However, the inhibition constants were ～10-fold larger against the WNV protease relative to the DENV protease. This novel validated lead had no chemical features or pharmacophores associated with adverse toxicity, carcinogenicity, or mutagenicity risks and thus is attractive for additional characterization and optimization.;该药物研发门户网是IMB公司用互联网进行虚拟筛选研究的拓展，由德克萨斯高级计算机中心（TACC）提供巨型计算机资源，用于筛选登革热病毒蛋白酶抑制剂的小分子数据库可以商业购买。 对配体小分子和DENV的NS2B-NS3pro Ser135的侧链之间的氢化作用以及虚拟筛选分子得分进行详细分析，来选择合适的配体小分子。 筛选出来的小分子化合物从已有的化学制品公司购得，通过NS2B-NS3蛋白酶的稳态动力学分析来验证小分子对DENV蛋白酶的抑制活性。 这种新型的被验证了的先导物不含有毒性、致癌性、突变风险等化学特??以及药效基团，因此非常具有潜力的。 ;TACC建立的药物研发网站的基本工作结构流程Virtual Screening Drug Disco