肾上腺皮质增生综合征.docxVIP

先天性肾上腺皮质增生症 OMIM号： 201910? 遗传方式：AR 常见名称：肾上腺生殖器综合征或肾上腺性变态征 基因名称：CYP21A2? 染色体位置：6p21.3 病因和发病机制 先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia，CAH)是由基因缺陷所致的肾上腺皮质多种类固醇类激素合成酶先天性活性缺乏引起的一组常染色体隐性遗传性疾病。由于糖皮质激素合成过程中某种酶的缺陷造成盐皮质激素、糖皮质激素或性激素等失调，而出现临床异常表现。95％左右的CAH患者是由于编码CYP21A2基因发生突变而引起 。 酶缺陷的根本原因是由于可控制这些酶合成的基因突变，酶缺陷的结果一方面导致盐皮质激素终末产物醛固酮、糖皮质激素终末产物皮质醇不足，前者不足可引起一系列失盐的表现，而皮质醇不足可反馈性地引起垂体分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)增多，刺激肾上腺皮质增生，AcTH有弱的促黑激素 (MSH)作用，导致色素沉着；另一方面，酶缺陷又导致盐皮质激素、糖皮质激素、性激素合成途径的中间产物堆积，引起女性男性化或性幼稚、男性假性性早熟或女性化或伴有高血压等表现。 分子机制：几乎所有CYP21突变都是CYP21和CYP21P之间重组的结果(不等交换或转换)。约20%突变等位基因携带缺失突变。约75%的突变等位基因是基因转换的结果。32%的失盐型病人一条等位基因上有大片段缺失或转换突变，56%在一条等位基因上有内含子2的点突变引起RNA切接异常。在体外实验中证实这些突变使21-羟化酶活性完全或几乎完全丧失。在单纯男性化型，最常见的突变等位基因(35%)为第172号氨基酸密码子存在替代突变(Ile变为Asn)，只保有正常21-羟化酶2%～11%的活性。非经典型中最常见(39%)的突变是第281号氨基酸的突变(Val变为Leu)。在基因型和表型之间存在着高度的相关性，因此，DNA分析在一定程度上可以预测酶活性，继而推测临床表现 遗传特点 先天性肾上腺皮质增生症，属于遗传病范畴。其病因与遗传基因有明显关连，女孩发病高于男孩，发病常有家族性，在同一家族中常表现为同一类型的缺陷，发病率约为1／15 000活产新生儿。本病为在两个携带致病的基因同时存在时( 即纯合子 )发病，仅有一个致病的基因存在???(即杂合子)不发病。CAH患者是纯合子，父母为杂合子，每生育胎儿，CAH纯合子患儿的可能性为1／4。部分患者具有生育能力，子代出现纯合子患者的几率更高，近亲婚配也增加子女出现纯合子患者的几率。2l羟化酶缺陷是CAH中最常见的类型，约占90％--95％，典型的2l羟化酶缺乏发病率为l／5 000~1 CAH的临床症状 先天性肾上腺皮质增生最常见的酶缺陷是21-羟化酶缺陷（21-OHD），约占90%以上，其余依次为11-β羟化酶缺陷症（11β-OHD），3β类固醇脱氢酶（3β-HSD）缺陷症，17α-羟化酶缺陷症（17α-OHD）以及StAR缺陷症。不同类型酶缺陷产生不同生化改变和临床表现。 　　胆固醇代谢的中间产物和终产物的增减都会对临床表现产生影响，除ACTH刺激下的肾上腺增生外，各型CAH的表现还具有自身的特点，主要表现的症状有失盐症群、雄激素过多症群（女性男性化和男性性早熟）、高血压伴有低血钾、男性女性化等。 　1　 21-OHD患者由于21羟化酶缺乏或活性降低，孕酮和17羟孕酮不能转化为脱氧皮质酮（DOC）和11-取样皮质醇，皮质醇合成减少， ACTH反馈性增加，刺激肾上腺束状带增生，孕酮和17羟孕酮等中间代谢产物增加，部分进入雄激素合成途径导致雄激素增加，严重者也可有盐皮质激素不足，引起失盐症群。本症根据表现可分为单纯男性化型、失盐型和非经典型（见后）。主要表现为不同程度的肾上腺皮质功能减退症状、性分化发育异常。由于疾病谱很广，出现症状的年龄和程度很不相同。严重者（经典型）在出生时即可发现女性男性化/失盐症群，如女性外生殖器的男性化（女性假两性畸形）以及厌食，恶心，呕吐，低血糖、低血钠、高血钾、代谢性酸中毒。新生儿出现假两性畸形、失盐症群以及低血压，应主要考虑21-OHD缺陷症。较轻的患者仅表现不同程度雄激素增高症群，即女性男性化，男性性早熟。随着年龄的增长，雄激素过多症状和体征逐渐明显而较易被诊断。生长发育期女性患者可有阴、腋毛早现、痤疮、生长轻度加速、阴蒂轻度肥大；男性患儿可出现生长加速，假性性早熟（肌肉发达，骨龄提前，阴茎增大，但睾丸很小）；青春期或成年期女性患者可有多毛症、痤疮、月经紊乱和不育等。少数患者无任何高雄激素血症表现，仅因家系调查或体检偶然发现（隐匿性非经典型）。此外，ACTH增高，有不同程度色素沉着，类似艾迪生病表现，全身皮肤黑，皮肤皱摺处，如手指关节伸面，腋窝，腹股