手性药物的酶促合成.pptVIP

Enzymatic Synthesis and Enzymatic resolution of Chiral Drugs;本章内容;§1 手性药物概述;;2001年10月10日瑞典皇家科学院在斯德哥尔摩宣布：; 手性药物：; 震动了医学界，当时以消旋体用作缓解妊娠反应药物，但后来在欧洲发现曾服用此药的孕妇产下四肢呈海豚状的畸形儿。近期研究表明，两个对映体都有镇静作用，原因出自代谢转化产物。S(-)沙利度胺的二酰亚胺进行酶水解，生成邻苯二甲酰谷胺酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的发育造成畸胎，而R(+)异构不产生相同的代谢产物，因而不致畸。 ;1.2 手性药物对映体药效学差异;Examples ;;;手性药物两种对映体的不同药理作用;具有互补作用;1.3 相关术语及分析方法;对映体组成测定方法;1.4 总结;§2 手性药物的生物催化合成;Enantioselectivity; 手性识别的原因：接受体或酶的活性位点对不同对映体，匹配度不一样。;有机溶剂; 反应介质的影响 有机溶剂通过影响底物、产物在水相和有机相中的分配， 从而影响它们在酶必需水层中的浓度来改变酶催化反应速度 有机溶剂直接与 酶必需水作用，强极性有机溶剂可溶解大量水，有夺走必需水的趋势，导致酶失活 有机溶剂对酶的直接影响 有机溶剂使底物基态能级下降或使酶－底复合物能级升高 有机溶剂分子进入酶活性中心，降低中心内部极性并加强底物与酶 之间形成的氢键 有机溶剂侵入会造成酶的三级结构变化，间接改变酶活性中心结构 ;有机溶剂的极性;表;PSL脂肪酶催化潜手性二氢吡啶二羧基酯类衍生物的选择性水解; 有机溶剂中酶的催化作用，水仍然是必需的基本条件。酶蛋白分子周围紧密结合着一层水，成为必需水。在绝对无水的体系中，酶不表现催化活性。 酶在有机相中必需水的含量有一个最佳值，当有机溶剂中必需水的含量超过最佳含水量时，酶容易形成聚集体而变得不稳定，且催化活力降低。酶在不同的有机溶剂中保持一定的活力所需必需水的含量并不相同。 同时，必需水的含量与溶剂的极性有直接的关系。极性溶剂易与酶争夺必需水，但当增加水的含量时，酶也可以在极性较大的溶剂中保持一定的活力。 ;CRL催化2－溴丙酸的酯化反应; 酶催化的还原反应能使分子内的酮基和碳碳双键立体选择性地还原产生特定构型的化合物，而常规化学法还原酮和烯烃则产生消旋体，因此酶催化的还原反应在手性药物合成中有重要的应用。;钙拮抗剂类抗心绞痛药，橙色诺卡菌（Nocardia salmonicolor）可以立体选择还原酮。 ;b. 肉碱(L-Carnitine); c. BMS-210 620;3-吡啶乙醇胺;(R)-地诺帕明(Denopamine, 9)是首例具有口服活性和长效治疗心脏病的药物，利用一株高还原活力的白地霉菌株Geotrichum sp. G. 38还原α-羰基羧酸酯(7)，得到相应光学纯的羟基酸(8)成功合成了（9）。 ;索他洛尔(Sotalol);托莫西汀 (Tomoxetine);Omapatrilat (1)是一种抗高血压药物酶法/微生物法合成单一对映体是合成Omapatrilat的关键。利用谷氨酸酯脱氢酶还原胺化2-酮-6-羟基己酸得到6-羟基正亮氨酸。 ;索他洛尔; 氧化反应; 利用微生物生物转化制备甾体类药物已有多年的历史。常规化学方法很难氧化非活泼碳氢键，但是生物催化法却能奏效。例如蓝色梨头酶（Absidia coerulea）AS3.65 能使17α-羟基-11-脱氢皮质酮（31）甾体环氧化产生氢化可的松（hydrocotison，32）。 ;;另外也可用微生物降解甾体的侧链，例如谷甾醇（sitosterol，35）是植物油产生中的副产物，它被偶发分支杆菌（Mycobacterium fortuitum）的突变体氧化降解可出去侧链生成雄甾二酮（androstenedione，36），后者是一种有价值的甾体类化合物合成的起始原料。;卡托普利;也可以采用假单胞菌脂肪酶或黑曲霉脂肪酶水解拆分α-甲基-β-乙酰硫代丙酸得到（S）-对映体，再经酰氯化及与L-脯氨酸缩和可得到。 ; 水解反应和酯化反应;;奥硝唑和赛克硝唑;§3.手性药物的酶促拆分;环氧化物水解;腈水解;;Koul等人用Trichosporon sp. (TSL)，一种在当地乡村发酵干酪分离出的菌种通过不对称水解反应得到光化学纯度的萘普生，大批量生产已经达到千克级水平。 ;; 酰化反应;;;;影响酶促拆分的几个因素;biocatalyst;酶;酶的预处理;;;;反应介质;;Ju Nam Jin在