药物化学17新药设计与开发资料.ppt

第17章 新药设计与开发;药物化学的根本任务 ——研究和开发新药;17.1.1 新药研究和开发的过程;;药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行。; 投资高 周期长 风险高 利润高 竞争激烈;药物发现;17.2 药物发现的四个阶段;药物作用的生物靶点;不同靶点的药物设计都有各自的独特方法。 以受体为靶点的药物，可分为受体的激动剂和拮抗剂； 以酶为靶点的药物，常常是酶抑制剂； 作用于离子通道的药物，则可设计为钠、钾和钙离子通道的激动剂或阻断剂。 。。。;; 根据药物在分子水平上的作用方式，可将药物分为以下两类：;特异性结构药物发挥药效的本质：;;(一) 药物产生药效的决定因素 1、药剂相、药代动力学相的影响: 药物必须以一定浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。（阈浓度） 2、药效相的影响: 在作用部位与受体形成复合物，产生生物化学，生物物理变化。;药物作用的三个重要相;口服给药时，药物由胃肠道吸收，进入血液。药物在运转过程中，必须透过各种生物膜（如：人与细菌的细胞膜），才能到达作用部位或受体部位。 以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。 药物结构决定药物的理化性质，理化性质影响药物的有效浓度，从而影响活性。 此外还与药物的稳定性、毒副作用关系也很密切。 理化性质中，对药效影响较大的主要是 溶解度、分配系数、解离度。 ;;1、溶解度、分配系数对药效的影响;;脂水分配系数P(lgP);;;;例：巴比妥类药物;;1、药物的基本结构【药效结构（Phamacophore)】: 可以与某一特定受体结合，产生同一类型药理作用。 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构。;2、电子云密度的分布： 具有三维立体结构的受体在其外围有各种极性基团， 其电子云密度分布不均匀，因此只有药物与受体的电子 分布相适应时，才有利于药物——受体复合物的形成。;4、立体结构： 药物－受体的原子、基团间的距离影响二者之间的相互 引力，如果两者之间的空间互补程度越大，那么特异性 越高。;17.3 新药发现的???径和新药开发;新药的药物化学研究分为两个步骤： 先导化合物的发现 先导化合物的优化;17.3.2.1 先导化合物的发掘 ;一、天然生物活性物质作为先导物; 天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同;天然生物活性物质作为先导物;天然生物活性物质作为先导物;天然生物活性物质作为先导物;天然生物活性物质作为先导物;天然生物活性物质作为先导物;二、从内源性活性物质发现先导物;Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser 血管紧张素原 Angiotensinogen;三、通过药物代谢研究得到先导物;可用X-线晶体衍射方法、核磁共振方法、同源蛋白法以及计算化学与分子图形学结合，确定并了解受体分子的三维结构，特别是受体与配体分子形成的复合物的三维结构，是基于受体结构的分子设计的前提。;计算机筛选——虚拟筛选;药物设计的目的是设计活性高、选择性强、毒副作用小的新药，先导化合物往往存在一些缺陷，需要对先导化合物进行合理的结构修饰，才能得到有价值的新药，这种过程称为先导化合物的优化。 先导化合物的优化方法基本上分为两大类：;1.同系物：采用烃链的同系化原理，通过对同系物增加或减少饱和碳原子数，改变分子的大小来优化先导化合物。 如依那普利类的血管紧张转化酶抑制剂在环的大小上进行结构修饰，发现当环由五元环变为八元环时，活性最高，增加了4000倍。 2.插烯原理——对烷基链作局部结构改造的另一个方法是减少双键或引入双键，往往可以得到活性相似的结构。;3.环结构的变换 环的分裂变换或开环或闭环，如：镇痛药吗啡，将其五个环逐步破裂，分别得到了四环、三环、二环、单环等结构简化的合成类镇痛药。;合环和开环;1919, Langmuir，无机化学 原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体 Isosteres， 电子等排体的物理性质有惊人的相似之处 N2?CO, N2O?CO2, NO3-?CO32- ;1932, Erlenmeyer, 药物化学 原子团中只有边界电子或外围电子的数