王敏总结.docVIP

PAGE  PAGE 5 甾体激素药物 甾体类化合物,甾体化合物(Steroids)又称类固醇, 是一类含有环戊烷多氢菲核的化合物,结构通式如下图。是广泛存在于自然界中的一类天然化学成分，包括植物甾醇、胆汁酸、C21甾类、昆虫变态激素、强心苷、甾体皂苷、甾体生物碱、蟾毒配基等。 一般在核的C-10和C-13上常有甲基;在C-3、C-11和C-17上可能有羟基或酮基;A环及B环可能有双键; C-17上有长短不一的侧链。 性激素、雌激素、孕激素、睾酮类、 抗孕激素药物——米非司酮 蛋白同化激素——17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮- 17 -苯丙酸酯 肾上腺皮质激素类药物： 结构：孕甾烷母核，4-烯-3，20-二酮-21-羟 ①糖皮质激素：11和17位均有含氧基团取代 ②盐皮质激素：11和17位仅有其一，或均没有含氧基团 用途：糖皮质激素： 可的松、氢化可的松等，主要影响人体糖、蛋白质、脂肪代谢；抗炎；抗过敏。 盐皮质激素： 醛固酮、去氧皮质酮等，主要影响水盐代谢，促进钠离子重吸 收，钾离子排泄，可治疗阿犹森病、低血钠病 糖皮质激素构效关系 ① C17具有2个C原子侧链；② C3具有一个共轭的酮基；③ C17α具有一个α-OH ④ C21有一个-OH或者酯基；⑤ C11有β-OH或酮基 糖皮质激素结构修饰的目的：糖，盐活性分离 肾上腺皮质激素类药物： ①醋酸氢化可的松 孕甾母核，4-烯-3，20-二酮，11β，17α，21-三羟基，21醋酸酯 用途：关节炎，风湿症，免疫抑制，抗休克 ②醋酸地塞米松 16α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯 用途：胶原性疾病，过敏性疾病，急性白血病和肾上腺皮质功能减退症。 甾类激素药物的生产： 1. 生产方法： (1)人工合成（全合成）：如 雌二醇 (2)天然原料结构改造（半合成）：化学合成；微生物转化 微生物转化的特点： ①专一性:底物及产物空间结构专一。②产量高:一个酶促反应可代替几个化学反应，收率高 ③反应条件温和:常温常压，可改善工人劳动条件，避免减少使用强酸、强碱或有毒物质 ④可进行化学法难以进行的反应 甾体药物微生物转化的反应类型： 氧化、还原、水解、酯化、酰化、异构化、卤化和A环开环反应等 。 其中 氧化反应包括：羟基化、环氧化、脱氢和芳构化反应等。 工业上重要的微生物转化反应： 羟基化反应 （最普遍、最重要的氧化反应。有11α、11β、16α和19位上的羟基化反应）； C-1，2脱氢反应 ；环氧化反应；A环芳构化反应；还原反应；水解反应；侧链降解 发酵工程的基本技术过程 冷冻管。2，斜面孢子。3，摇瓶菌丝。4，一级种子罐。5，二级种子罐。6，发酵罐，可补入碳、氮源和前体。7，过滤机。8滤液贮罐。 甾体药物的生物转化生产工艺流程： 底物溶解——溶料罐 | ①滤液→提取液→结晶 菌种——孢子制备——孢子制备——发酵罐——过滤→ ②滤饼→提取液→结晶 甾体生物转化工艺一般可分为两个阶段： ①菌体生产和产酶阶段 将菌种接入斜面孢子培养基上，在一定温度下培养3-5天，然后将成熟孢子接入摇瓶和种子罐沉没培养。种子培养好后转入发酵罐，在适当培养基和培养条件（温度、搅拌、通风量、pH）下进行培养。细菌的生长阶段一般为12-24小时，真菌为24-72小时。在这个阶段重要的是创造各种良好条件使微生物尽快的生长和繁殖，在尽可能短的时间内繁殖大量的菌体并产酶。 ②甾体转化阶段 将被转化的物质直接加入到培养液中进行生物转化，这一阶段需要控制好适合转化反应的各种条件，如pH、温度、搅拌和较大的通气量等，必要时还可以加入酶激活剂和抑制剂。 一：氢化可的松的生产工艺 以皂素为起始原料，经裂解、氧化、水解、环氧化、沃式氧化、开环、上 溴、碘代、置换等一系列化学合成，得到甾环21-醋酸酯（化合物RSA），以化合物RSA作为发酵的底物，经过微生物的生物转化反应，在甾环的11β -位引入羟基后，形成氢化可的松。 茄子瓶 （28℃,5d） 孢子悬浮液 （1%接种量） 种子培养基→种子培养 （28 ℃，0.06MPa 250r/min,25M3/h,19-21h ） 发酵培养基→发酵培