12药物生殖和发育毒性作用答案.pptVIP

第十二章 药物生殖和发育毒性作用;反应停事件 (沙利度胺; 酞胺哌啶酮) 1957 –1961 ;;生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包含生殖细胞发生（即精子发生和卵细胞发生）、配子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、分娩和哺乳过程。 生殖发育也可称繁殖过程。;外源化学物对生殖发育的影响;外源化学物对生殖发育损害作用的特点 ;生殖毒理学(reproductive toxicology)主要研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方法即为生殖毒性试验。 发育毒理学(developmental toxicology)主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主要为致畸试验。 ;一、生殖毒性和发育毒性常用的术语;4、致畸剂 具有致畸性并使出生缺 陷发生率明显增加的物质。 5、母体毒性 指对怀孕动物的毒性 效应。 6、致畸指数 指药物等对母体的半 数致死量与最小致畸量之比。 ;二、药物生殖毒理学;1、男性生殖毒理学;1.1 精子发生易感性;特定靶位—睾丸内环境 与精子快速生成过程有关的细胞分裂和代谢活性，对某些类型的损伤特别敏感。 药物特别容易损害DNA或影响快速生长组织需要的细胞蛋白功能或细胞呼吸。 DNA损害：X射线、丙烯酰胺、1,3-丁二烯、丝裂霉素C、依托泊苷 蛋白质损伤（修饰使其不能参加生化反应）：甲氨蝶呤、阿霉素、环磷酰胺、长春碱、长春新碱 ;1.2 下丘脑-垂体-性腺轴激素调节;2、女性生殖毒理学;2.1 卵细胞毒性 阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成熟和排卵。如抗癌药--白消安。 2.2 卵巢体细胞和生殖道毒性 卵巢体萎缩—环氧树脂、呋喃妥因 输卵管和子宫萎缩—镉;2.3 生殖功能激素调节和相关毒性; 外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减退。雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失经，卵巢萎???，受孕减少，胚胎死亡，生殖能力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎缩或坏死，精子数目减少。 ;3、生殖毒性的评价 ;评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕率）、妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动物分娩出生情况（出生存活率）、授乳哺育（哺育成活率）以及断奶后发育情况等。 是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损害作用的试验。 ;试验方法原则 受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔 剂量分组:一般设立三个剂量组（至少两个剂量组）和一个对照组 染毒途径:动物接触受试物的方法应参照人类实际接触途径 动物数:每组雌雄各16到20只，或雌16到20只，雄8到10只 ;试验方案;试验方案2;观察指标： 受孕率（％）:反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况 正常分娩率（％）:反映雌性动物妊娠过程是否受到影响 幼仔出生存活率（％）:反映雌性动物分娩过程是否正常 幼仔哺育成活率（％）:反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力 除上述４个指标外，还应该注意出生幼仔是否有畸形存在，对死亡的幼仔应进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供参考 ;三、药物发育毒理学;1、发育毒性(developmental toxicity) 指出生前经父体和(或)母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前出现的有害作用。具体表现可分为: 生长迟缓:即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下，较正常的发育过程缓慢。 致畸作用:由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。 ;;2、母体毒性作用与致畸作用关系 具有致畸作用，但无母体毒性出现。 出现致畸作用的同时也表现母体毒性。 不具有特定致畸作用机理，但可破坏母体正常生理稳态。 仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。 在一定剂量下，既不呈现母体毒性，也未见致畸作用。 ;3、致畸作用机理 ;干扰基因 表达基因突变与染色体畸变 损伤细胞和分子水平的翻译 细胞调亡 干扰细胞 通过胎盘毒性引起发育毒性 干扰母体稳态 内分泌干扰作用 ;4、外源化学物发育毒性的评价 ;动物选择: 致畸试验的动物选择，除参照毒性试验中选择动物的一般原则，即食性和对受试物代谢过程与人类接近，体型小，驯服，容易饲养和繁殖及价廉外，还应特别注意妊娠过程较短、每窝产仔数较多和胎盘构造及厚度与人类接近等特点。 ;剂量分组