3解热镇痛药和非甾体抗炎药讲述.ppt

第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents;作用; （PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）;致痛物质;区别;分类;一、水杨酸类;水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。 1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。 1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司，应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。;阿司匹林 Aspirin ;合成 ; 水杨酸、酚 ; 酯类;副反应产生的杂质---乙酰水杨酸酐 ;性质 ; 酸性，可作为酰化试剂; 是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。;临床应用 ;缺点：胃肠道刺激 ;结构改造 ;拼合原理(combination principles)： 是指将两种化合物的结构拼合在一个分子 内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一 分子内,以期减小两种药物的毒副作用,求得 二者作用的联合效应。;二、苯胺类;合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。 我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。;另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。 良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。;对乙酰氨基酚（Paracetamol） ;性质;合成;第二节 非甾类抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs） ;非甾体抗炎药（NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。 此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。 抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素的生物合成有关。;吡唑酮类：羟布宗 吲哚乙酸类：吲哚美辛 邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸 1，2-苯并噻唑类：吡罗昔康 苯乙酸类：双氯芬酸钠 芳基丙酸类：布洛芬，萘普生;一、吡唑酮类;?3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。但是毒副作用较大。 其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。 ;能烯醇化的-二酮是必要结构，即4-位上必须有一个H存在，否则丧失抗炎作用。 ;酸度↑，抗炎活性↓，排尿酸作用↑，如： ;二、吲哚乙酸类;后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。 吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍 吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。;结构改造 ;舒林酸体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药 效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。 舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐 受性较好；;三、邻氨基苯甲酸类 ;;概念： 电子等排性 电子等排体 生物电子等排体 生物电子等排原理 ;电子等排性： 元素周期表中同一主族的的元素最外层的电子数目相等，且都有相似的物理化学性质。 ;表6-1 常见的的电子等排体;生物电子等排体： 凡是具有相似的分子体积、形状和电子分布等物理或化学性质，而生物活性又相似的分子或基团都可以称为生物电子等排体。有时也称非经典的电子等排体。 ;四、苯乙酸类;抗炎、镇痛和解热作用很强。 镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍 解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍 药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小 是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。;抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血小板的生成 抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成 抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。 ;五、芳基