第十章抗高血压药和利尿药.ppt

第十章抗高血压药和利尿药 高血压是脑卒中，心力衰竭，肾衰竭的主要危险因素，与冠心病和糖尿病关系密切。 90%以上的高血压病因不明，为原发性高血压。 部分病人的高血压是肾脏或内分泌疾病的症状之一，为症状性高血压。 原发性高血压可以通过应用抗高血压药物控制血压，延长高血压病患者的寿命。 血压的高低：取决于循环血量，外周血管阻力和心排出量。 调节：主要通过交感神经和肾素血管紧张素-醛固酮系统进行调节。 抗高血压药物按机理分为（1）作用于交感神经系统的药物（2）血管扩张药（3）作用于肾素血管紧张素的药物（4）钙离子通道拮抗剂。 利尿药在临床上也用于高血压的治疗。 交感神经药物 主要包括: (1)中枢神经系统药物;(2)神经节阻断药物;(3)β-肾上腺素受体拮抗剂;(4)α-肾上腺素受体拮抗剂;(5)混合α/ β肾上腺素受体拮抗剂;(6)肾上腺素能神经元阻滞剂。 作用于中枢神经系统的药物 特点：具有高度脂溶性，可通过血脑屏障，产生中等强度的降压作用。 代表药物：甲基多巴和盐酸可乐定 盐酸可乐定及其类似物 作用机制：选择性的激动位于延髓孤束核次级神经元突触后膜的α2-受体和位于延髓腹外侧网状结构的I1-咪唑啉受体，使外周交感神经活性降低，导致血压下降。 作用于神经末梢的药物 1918年报道，印度用萝芙木植物治疗毒蛇咬伤，且作为镇静、镇痛药物。研究表明：有效成分为利舍平，地舍平和美索舍平。 降压机理：干扰交感神经末梢，使其递质耗尽，使肾上腺素能传递受阻，降低交感神经紧张，引起血管舒张，降压 利舍平（利血平） 利舍平 本品C-15,C-20上的氢和C-17上的甲氧基为α-构型。 C-16,C-18为β构型(由利舍平酸成内酯不发生转向确定）。 本品在光和热的影响下，3β-H能发生差向异构化，生成无效的3-异利舍平。 在光和氧的作用下发生氧化，引起利舍平分解。应避光保存。 水溶液比较稳定，最稳定的pH为3.0. 在酸，碱催化下水溶液发生水解，碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸，利舍平酸也有活性。 构效关系 （1）16位，18位的酯基，17位的甲氧基对于其抗高血压活性至关重要，将酯键水解或脱甲基，活性减弱或消失； （2）C,D环芳构化，活性消失。将11或17位甲氧基除去仍保持活性。 神经节阻断药 作用：主要是与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。 药物结构特点：具有位阻的胺类或季铵类化合物 代表药物：美卡拉明，潘必啶 作用强而可靠，没有选择性，故副作用多。 季胺类药物口服给药吸收效果差，一般注射用药。 作用发生快而强，一般用于高血压危象。 有新药代替，一般高血压不用 钾通道调节剂 钾通道调节剂：苯并肽嗪类衍生物，米诺地尔，吡那地尔 苯并肽嗪类衍生物的代表：肼屈嗪。具有中等强度的降压作用 本身无药理活性，胃肠道吸收后，在肝脏中经磺基转移酶代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯，使血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道开放，发挥降压作用。 米诺地尔口服吸收后30min内起效。2-8h其作用达最大，持续时间为2-5d。 副作用之一为多毛症，作为治疗男性脱发外用药。 NO供体药物 代表药物：硝普钠（亚硝酸铁氰化钠） 作用机理为：在体内被代谢为NO，激活血管平滑肌细胞及血小板的鸟苷酸环化酶，使cGMP（环磷酸腺苷）的形成增加，导致血管扩张 用于治疗高血压危象和难治性心力衰竭。 硝普钠光照易分解，静脉注射时需避光，长期或大剂量使用时可引起氰化物中毒和甲状腺功能低下的症状。 血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 三方面内容： 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 ACE（血管紧张素I转化酶）抑制剂 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 是一种复杂的调节血流量、电解质平衡以及动脉血压所必须的高效系统。 系统两个主要部分：肾素和血管紧张素转移酶。 血管紧张素原是一种α2球蛋白，分子量为58000至61000.包含452个氨基酸，存在于血浆，在肝脏中不断合成、分泌。 肾素是一种天冬酰胺蛋白酶，它能催化血管紧张素原，使其Leu10-Val11肽键断裂，转化为血管紧张素Ⅰ（非活性10肽）。血管紧张素Ⅰ在血管紧张素Ⅰ酶（ACE)的作用下，使其Phe8-His9肽键断裂，生成血管紧张素Ⅱ(活性8肽），最后在氨肽酶作用下转化为能使醛固酮分泌的血管紧张素Ⅲ并灭活。 血管紧张素Ⅱ是一种作用极强的肽类血管收缩剂，在高血压病中产生重要作用。 含巯基的ACE抑制剂 1965年，从巴西蛇毒中分离出了替普罗肽，对ACE具有较大的抑制作用，可降低继发性高血压。 缺点;本身为九肽结构，口服活性差，无良好临床价值。 用途：作为抗高血压药物的先导物 ACE与底物作用的研究 发现了一种底物（D-2-苯基琥珀酸），能抑