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第三章 药物分析方法学 本章内容提要 样品的采集方法 样品的预处理技术 鉴别试验 杂质检查 药物分析中常用的分析方法 一、样品采集方法 采集原则：代表性 科学性 真实性 采集方法： 气体样品：均匀性好 采样常用钢瓶法 液体样品：不同容器、不同深度取样后混合 若液体样品分装于小容器内，应从各容器取样并混匀后待测；若装于大容器内，需从容器的不同部位取样并混匀待测。 一、样品采集方法 固体样品：不同容器、不同截面取样后粉碎、混合、缩分 采集样品过程中的注意事项 采集的样品应具有代表性，要注意采样的时间，地点及采样位置的选择。 所有样品都要采集双份，一份分析样品，一份保存样品，备复查时使用。 样品的采集和储存过程要作记录，详列采样时间、地点、准确位置等。 样品保存方法 较稳定的样品——常温保存法：石蜡封口的容器，避光器皿 热稳性差的样品——低温保存法：冷藏或冷冻 易变质的样品——化学保存法：加入抗氧剂、防腐剂 二、药物样品预处理技术 药物样品预处理是指采用一定的方法使待测药物转化为适宜的测定形式后，再进行分析测定。 样品预处理的目的 减少干扰杂质 浓缩微量组分 提高检测的灵敏度和选择性 二、药物样品预处理技术 样品预处理的原则 采用方法必须和分析方法目的保持一致。 尽可能防止和避免待测组分发生化学变化或丢失。 在除去干扰物质的同时，避免引入新的干扰杂质。 方法尽量简便，快速，安全、少污染。 采用后应尽可能快的进行待测样品的分析，做好样品的保存。 二、药物样品预处理技术 样品预处理常用的方法 高速离心 过滤 蒸馏 选择性沉淀 吸附 萃取 索式提取 色谱分离 新技术： 微波辅助萃取、超临界流体萃取、加速溶剂萃取；固相萃取、膜萃取等 见P19 表3-1，3-2样品预处理技术 含金属药物 含卤素药物 有机卤素药物 有机卤素药物，R-X （F, Cl, Br, I ）所含卤素原子均直接与碳原子相连，但不同药物中卤素所处的位置不同，则与碳原子结合的牢固程度就有差异。 如果卤素和芳环相连接，则结合牢固（如碘他拉酸需在碱性溶液中加还原剂回流使碳-碘键断裂，转化为无机碘化物后测定）；与脂肪链的碳原子相连接，则结合不牢固（如三氯叔丁醇经碱溶液回流即可解离再测定）。 含金属元素的药物（1） 　一是金属原子不直接与碳原子相连，通常为有机酸及酚的金属盐或配位化合物，称为含金属的有机化合物，其分子结构中的金属原子结合不够牢固，在水溶液中既可离解出金属离子，如有机结构部分不干扰分析时，可在溶液中直接进行其金属的鉴别或含量测定。 如水杨酸镁，可在溶液中直接测定。 含金属元素的药物（2） 　一是金属原子直接与碳原子以共价键相连接，结合状态比较牢，称为有机金属药物，在溶液中其金属一般不能解离成离子状态，应该根据共价键的牢固程度，经适当处理，将其金属转变为适于分析的状态（多转变为无机的金属盐或离子），方可进行其金属的鉴别或含量测定。 2.不经有机破坏的预处理方法（Ⅰ） 适用于含金属的有机药物或结合不牢固的含卤素等药物的分析。 直接测定法 金属原子在水溶液中电离出来，直接滴定。 不经有机破坏的预处理方法（Ⅱ） 经水解后测定法 碱水解后测定 多用于含卤素的有机药物 三氯叔丁醇的含量测定——取本品溶于乙醇后，加氢氧化钠溶液并加热回流，使有机结合的氯水解生成氯化钠，与硝酸银生成氯化银沉淀，过量的硝酸银用硫氰酸铵滴定。 不经有机破坏的预处理方法（Ⅲ） 还原水解后测定 含卤素的有机药物，当卤素原子直接与芳环连接时，结合较牢固，采用碱性溶液回流时难以使X-C键断裂，但可在碱性溶液中加入还原剂（如锌粉）回流，使其转化为无机卤化物后测定。 泛影酸的含量测定 反应如下： 3.经有机破坏的预处理方法 湿法消化 本法适用于含氮有机合成药物分析的前处理。 在加热的条件下，用强酸等强氧化剂（硫酸、硝酸、高氯酸等）作消化剂分解有机物质。 硝酸-硫酸法 硝酸-高氯酸法 干法消化 本法适用于湿法不易破坏完全的有机物，如含氮杂环，以及不能用硫酸破坏的有机药物，不适用含挥发性金属的有机药物。 具体操作：将有机物置坩埚中，加氢氧化钙或无水碳酸钙或轻质氧化镁灼烧，先小火加热，然后高温灰化，残渣用溶剂溶解，使被测元素转化为离子状态后测定。 氧瓶燃烧法 本法是将有机药物在氧气中充分燃烧，有机部分分解为二氧化碳和水，而待测元素转化为氧化物被吸入吸收液中测定。 该方法被各国药典所收载。 适用于含卤素或硫、磷等元素的有机药物的鉴别、限度检查或含量测定。 氧瓶燃烧法 操作方法： 称样 将