参考资料--天然药物研究的程序与方法.docVIP

第二部分 天然药物的研究与开发程序和方法 一、天然药物的开发程序 天然药物或中药可能以三种不同形式入药: 1.原生药: 如供患者煎煮服用的中药饮片等。针对性强，灵活机动，效果较好，但因种种原因质量难以保证，更难长期保存，作为商品流通有诸多不便。 2. 粗提取物或浸膏: 系吸取传统加工经验，将天然药物或中药经过一定程度的加工提取，去粗取精，做成某种标准提取物或浸膏制剂形式，作为医药商品进入市场流通。投产前并须通过药政管理部门按一定程序进行严格审查，故用药质量有一定保证，且加工生产工艺不太复杂，成本也低，比较适合国情。 3.有效成分或活性成分单体:系在搞清有效成分或活性成分基础上，分离出有效单体，或进行人工合成，再作成适当剂型入药。投产上市前并按国际惯例经过极其严格的报批审查过程，故可确保用药质量。 显然，一类新药开发是一个非常复杂的高技术密集型系统工程，涉及化学、药理、制剂、临床医学、毒理等多学科领域。根据国际成熟经验，大约平均合成与筛选1万个化合物才可能有希望研制成功一个一类创新药物上市，周期至少10～12年，投资约为2亿～2.5亿美元。 4. 天然药物的几种研究模式 模式一：采用植物化学方法从中草药中寻找先导化合物，经过结构优化，开发化学药物。 天然药物→ 分离成分→ 结构测定→ 活性筛选→→ 先导化合物→ 结构改造 ↓ ↑ ↓ ↓ 药物←←临床研究←←临床前研究 分子库 模式二：根据传统中医药学经验，遵循、运用和发展经典理论开发新中成药。这种产品离不开中医，所以一般仅在国内通行。 . 方剂 ↓ ↓ ↓ 中医理论解释药物作用机理 ↓ 剂型研究 工艺研究 质量控制 ↓ ↓ ↓ 临床前实验 药理实验 ↓ 临床试验→报批 模式三(欧洲模式)：既阐明有效和有毒成分以及其作用机理，又改进制剂保留复方作用，如银杏提取物。 处方 ↓ ↓ ↓ 活性→ 药效→ 制剂 工艺研究 质量控制 ↓ ↓ ↓ ↑ ↓ ↓ 活性成分及毒副作用成分及作用机理 吸收转运分布代谢排除机理和动力学 ↑ ↓ ↓ →→临床前实验→临床试验→→ 报批 5. 从天然药物中开发一类创新药物的前提在于能否从中药或天然药物中分离得到新的活性化合物。根据国际、国内开发新药的成熟经验，从天然药物活性成分开发一类新药的大致过程见表1。 表1 天然物药品（一类新药）的开发研究过程 1.选定研究对象:根据医学典籍记载或民间经验或临床观察或文献调查。 2. 收集原料：采集或从市场购入。 3.筛选活性：有活性。 [无活性（弃去）] 4．分离追踪活性成分、确认结构。 5．原料保障供应研究： 资源调查研究； 栽培研究； 组织培养； 人工合成。 6．动物试验： 药效学试验; 毒性试验: 急性毒性试验； 长期毒性试验; 特殊毒性试验 （致畸、致癌、致突变依赖性试验） (3)药代动力学试验 7. 制剂工业化研究: 处方及工艺研究; 临床及生产用药品质量研究; 原料及制剂稳定性研究; 生物利用度或溶出度研究 8.申报临床研究 9.临床试验研究 I期临床试验（起始期） II期临床试验（对照治疗试验期） 10. 申请新药证书及生产批文号 11. 试生产, III期临床试验（安全性考察期） 12. 正式生产 二、天然活性化合物的分离研究方法 （一）两种不同的方法与思路 1. 早期，分离与活性测试多分为两个阶段进行，即在分离得到纯品后再进行活性测试，测试样品的数量有限，且多由药理学工作者配合进行，故目前已渐少采用。 2. 现在从天然药物或中药