参考资料--中国特有植物和微生物药用活性物质的基础研究.docVIP

项目名称： 中国特有植物和微生物药用活性物质的基础研究 刘吉开 中国科学院昆明植物研究所 2009.1至2013.8 中国科学院 云南省科技厅 1．关键科学问题： 1）治疗重大疾病活性物质的发现与选择我国特有的或具有传统药用背景的类群，关注具有特殊生态位的种群，发现新类型新结构天然化合物；对前期工作中发现的重要活性物质进行结构修饰，构效关系从分子、细胞、组织及动物体内多层次回答新型化合物的功能多样性问题阐明药理。揭示具有药用前景化合物的结构与功能间关系，行分子结构的改造和修饰，寻找活性更高、毒性更低的结构优化的化合物，建立优化应用模式和方法。 2）重要活性物质的作用机制 在构效关系研究的基础上，选择目标分子，从基因、靶蛋白、病毒细胞重要化合物作用。抗肿瘤、抗和 2．主要研究内容： 1）植物和微生物中新类型、新结构活性物质的发现、结构修饰与合成，先导化合物的寻找 有选择地对我国植物和微生物资源中具有潜在药用价值的特有和重要类群深入开展资源研究，植物和微生物的物种多样性及其系统亲缘关系，发掘一批具有药用潜力的植物和微生物种质资源，为活性成分研究提供研究候选对象及材料。对已有前期研究基础的重点活性化合物进行深入的构效关系和作用机理研究，有选择性地进行动物体内利用我们统合的抗肿瘤、抗病毒（HIV、乙肝、丙肝）和抗糖尿病等方面的模型对植物和微生物菌株的进行活性初筛和复筛，并有效成分追踪、分离、纯化和结构鉴定；重点完成100-150种植物和100-150种微生物的化学成分研究，发现一系列新的植物和微生物次生代谢产物，扩容天然化合物库，同时对进行活性，根据结构对其进行化学修饰，探寻高活性化合物，为植物和微生物来源的药物研究基础2）新模型方法的建立 从我国植物中寻找抗肿瘤、抗及对疾病有治疗作用的化合物。结合本项目整合的肿瘤生物学，抗活性和作用机制、药理学研究基础和手段，进行生物学功能测定，筛选药用前景分子。 在已有的抗肿瘤、抗HIV、乙肝、丙肝、流感）、性疾病模型的基础上，从分子、细胞和整体动物个层面建立新靶点模型；对本项目中化学团队提供的化合物进行药理活性测定作用机制。 明确次生代谢产物抗肿瘤谱、抑制肿瘤细胞恶性表型的生物学效应、抗肿瘤效应的分子机制（“multi-hit”多激酶靶标谱、靶向信号转导通路激酶靶标）、采用计算机辅助模拟靶标蛋白三维结构，预测化合物可能的结合位点；使用系统生物学技术，分别在DNA、mRNA、蛋白质和代谢产物水平检测和鉴别各种分子并研究其功能，阐明活性成分的作用机理；在体外确定具有抗肿瘤效应的基础上，进一步利用裸鼠移植瘤模型，明确受试化合物的体内抗肿瘤活性。 新建立Vpr、NC7p、Tat等分子模型和SHIV感染中国产恒河猴模型；对具有显著抗HIV活性化合物进行作用靶点、分子作用机制和构效关系研究，为抗HIV药物新药创制提供科学依据。3）重点活性化合物的二、预期目标 总体目标 通过本项目的实施，从我国特有的植物和微生物药物资源出发，挖掘和利用天然药用资源，研究其成药规律，研究植物和微生物中活性化合物的作用机理，进行结构模拟和修饰；从基因、靶蛋白、信号通路、细胞、病毒及动物水平，阐明植物和微生物中活性化合物抗肿瘤、抗病毒（艾滋病、乙肝）、糖尿病及代谢性疾病等的作用机制，发现治疗重大疾病的新化学实体，为发现重大原创性药物奠定基础。把植物和微生物资源优势转化为新药创新优势，提高我国创新药物研究的国际竞争能力，在生物医药基础研究领域取得一批重要成果，为我国植物和微生物资源的持续有效利用提供重要的科学依据。 2. 五年预期目标 1) 发现个药物，3-5个具有自主知识产权有重大治疗价值和研究价值的进入到候选药物行列扩大天然化合物库和提升新药发现技术平台建立通畅的“资源→化合物→→药物发现”研究体系发表200篇以上SCI研究论文，其中有篇SCI影响因子大于，申请30个以上的发明专利；培养0个左右博士生，培养5-8个优秀青年学术带头人。三、研究方案 1. 总体思路 从我国特有植物和微生物资源入手，以生物资源学、天然产物化学、化学生物学、药物化学、药理学、细胞与分子生物学以及其它现代科学的基本理论为指导，在前期研究工作积累的基础上，采用现代化学与药理学技术和手段，整合肿瘤、病毒、糖尿病临床前药效筛选与评价平台以及结构化学分析测试平台，应用肿瘤，病毒感染包括艾滋病、乙肝、丙肝、流感，糖尿病研究模型，研究分子的结构和功能，系统深入地开展先导和药物发现、活性与作用机制的研究。 首先关注我国独特的生物资源，往往独特的资源含有独特结构的化学成分,独特化学成分具有独特的药理活性。如红豆杉中抗肿瘤药物紫杉醇(Taxol)就具有独特新颖的化学结构，这类化合物只存在于红豆杉属植物中，并具有独特的作用机理：作