2013-05-17-朱祥-厦门POPs会议要点.pptx

POPs及ToxCast化学品的毒代动力学QSAR研究报告人:朱祥伟指导老师:刘树深教授时间:May17th,201312内容概要3研究背景2010EPA/NCGC/FDATox21项目2007EPAToxCast项目2007欧盟REACH计划QSAR计算毒理学4环境化学品的健康效应毒代动力学如何进入人体体内分布情况对蛋白酶的影响了解化学品的体内行为对健康风险评价有重要意义!!!5动物实验QSAR污染小成本低快捷成本高周期长毒代动力学简介吸收分布代谢口服,皮肤接触及注射…血清蛋白结合,血脑屏障,药物的分布容积…I类代谢,II类代谢细胞色素p450酶系:CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19…肾清除率,半衰期..vandeWaterbeemd,H.andGifford,E.Naturereviews.2003,2,192–204.定量构效关系(QSAR)SlideCourtesyofDr.D.Fourches(UNC)研究目的7目的一建立毒代动力学QSAR组学模型(QSARome)目的二利用QSARome进行虚拟筛选.化学品invitro/invivo数据QSARome/ncct/toxcast/POPs及替代品ToxCastI期化学品POPs与ToxCast化学品结构差异健康效应分析目的二根据虚拟筛选结果,分析POPs与ToxCast化学品体内毒代动力学行为异同8技术路线HIA:人小肠吸收PPB:血清蛋白结合CYP:细胞色素酶POPs:持久性有机污染物QSARome:利用一系列在在生理生化水平上有明确关联的生物靶标建立的QSAR模型9结构分析前三个主成分变量分别占总变异信息的15.9%、9.1%和6.1%.前9个主成分的才超过变异信息总量的50%POPs物质(红色)比较集中,易区分主成分做图分析1045个POPs物质中,有41个和29个分子的HIA和PPB超过80%.POPs物质的毒代动力学终点效应都很集中,较容易区别于其它化合物.多数POPs物质对5个细胞色素代谢酶的活性都有抑制效应.虚拟筛选结果11案例分析_POPs及替代品化合物分子式Aldrin(艾氏剂)引起中枢神经系统损害，高毒DDT对人和大多数其它生物体具有中等强度的急性毒性Chlordecone(十氯酮)毒性较高的杀虫剂和杀真菌剂Trichlorfon(敌百虫)给药能很快吸收,体内代谢较快,属于低毒药物，治疗量跟中毒量很接近.12案例分析_ToxCast化学品化合物分子式Cyanamide(单氰胺)单氰胺溶液用作水果果树的落叶剂、无毒除虫剂。晶体单氰胺主要用于医药、保健产品、饲料添加剂的合成和农药中间体的合成.Daminozide(丁酰肼)种生长抑制剂，可以抑制内源激素赤霉素的生物合成,对人畜低毒Abamectin(阿维菌素)大环内酯双糖类化合物,广谱的抗生素类杀虫杀螨剂.低毒,无致畸、致癌、致突变作用Imazalil(烯菌灵)内吸性广谱杀菌剂,中等毒性13结论POPs物质易通过小肠进入人体,且具有较强的血清蛋白结合能力,不易被消除.同时,POPs物质对细胞色素酶的活性有较强抑制作用.本研究引入的QSARome方法及模型是综合性研究化学品健康危害效应的重要工具,QSARome模型对环境化学品具有较好的预测能力,可作为动物实验的补充及替代而发挥重要作用.需要进一步拓宽QSARome模型靶标的层次与数目,综合分子对接结果对Tox21项目约1万种化学品进行虚拟筛选.14ThankYou15QSAR建模流程Tropsha,A.MolecularInformatics,2010,29,476–488.采用5折交叉验证:Leave20%out化合的数据校正标准化17校正标准化示例[C@@H],[C@@],[C@]H,和[C@]O.O.O.CC1(C)S[C@@H]2[C@H](NC(=O)[C@H](N)c3ccc(O)cc3)C(=O)N2[C@H]1C(O)=OO=[P](O)(O)O.C1=CC=CN=C1C(C2=CC=CC=C2)(C(=O)N)CCN(C(C)C)C(C)C[Cl-].CC(C)(C)OC(=O)C(C)([NH3+])c1ccc(Cl)cc1有机金属化合物手性结构/混合物/有机盐类结构规范化18分子描述符MDLMACCS:166个分子指纹Fragmentor:分子碎片,任意指定大小分子片段CDK:ChemistryDevelopmentKit,202个.v.1.4.13,公共授权Dragon:超过3000个,v.5.5,TaleteSRL,Milan,Italy,商业软件MOE:MolecularOperatingEnvironment,184个.v.2009.10,商业软件数据集决策树随机森林法(RF)Breiman,L.,MachineL