⑥IRI进展20141020要点.ppt

Contents 然而，近年来发现组织损伤不但发生在缺血缺氧的当时，更重要的是发生在血管短时急性阻塞后的血管再通时。 再灌注具有两重性，有时缺血后再灌注，不仅不能使组织、器官功能恢复，反而加重组织、器官的功能障碍和结构损伤。 将在缺血基础上恢复血流后引起组织更为剧烈损伤的现象称为缺血-再灌注损伤或再灌注综合征。 ischemia reperfusion injury reperfusion syndrome 1955年Sewell就报道了再灌注损伤的现象。 1960年Jennings首次提出心肌再灌注损伤。 1975年Schaffer对234例急性心肌梗塞的病人行导管溶栓治疗，5个月后发现其中89例病人因复发室颤死亡。认为是再灌注所致。 1977年Bulkley和Hutchins报道了在成功地施行冠脉搭桥术使血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。 1968年Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤; 1972年Flore研究肾缺血- 再灌注损伤； 1978年Modry报道了肺再灌注综合征; 1981年Greenberg介绍了肠的再灌注损伤。 一、自由基的作用 （一）自由基的概念与类型 自由基 (free radical) 是在外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。 自由基的种类很多，主要包括： 单线态氧(1O2)是一种激发态氧，易氧化不饱和脂肪酸，与H2O2均属活性氧(reactive oxygen species，ROS)。活性氧为化学性质较基态氧活泼的含氧物质，包括氧自由基和非自由基的含氧产物。活性氧生成的反应式为： ☆OH·是最活跃最强力自由基 (Haber-Weiss, fenton反应） 指氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物烷自由基(L·)、烷氧自由基(LO·)、烷过氧自由基(LOO·)等。 3、其它自由基 如氯自由基（Cl .）甲基自由基（CH3.）和一氧化氮(NO)等。 自由基化学性质极为活泼，易于失去电子(氧化)或获得电子(还原)，特别是其氧化作用强，故具有强烈引发脂质过氧化的作用。 生理情况下，细胞内存在的抗氧化物质（SOD/GSH-PX/CAT/Vit-A/C/E）可以及时清除自由基，使自由基的生成与降解处于动态平衡之中，对机体并无有害影响。 病理情况下，由于活性氧生成过多或机体抗氧化能力不足，则可引发链式脂质过氧化反应损伤细胞膜，进而使细胞死亡。  电子自旋共振技术直接测定, 见数倍↑。再灌注激发氧自由基↑途径有4： 1、黄嘌呤氧化酶形成增多 黄嘌呤氧化酶(XO)及其前身黄嘌呤脱氢酶(XD)主要存在于毛细血管内皮细胞内。正常90％以XD的形式存在，XO仅占10％。 缺血-再灌注时黄嘌呤氧化酶在氧自由基生成增多中的作用如下图所示： 线粒体是细胞氧化磷酸化反应的主要部位，再灌注时，损伤的线粒体电子传递链可能是氧自由基的重要来源。 缺血使ATP↓, Ca2+入线粒体↑, 使其功能受损，cyt氧化酶系统功能失调，氧经单电子还原而形成ROS增多。 Ca2+进入线粒体还可使Mn2+-SOD减少，对自由基的清除能力降低，ROS 增加。 4、儿茶酚胺的自身氧化 缺血缺氧作为机体应激因素可刺激机体释放大量儿茶酚胺，一方面对机体产生重要的调节作用，但另一方面，过量的儿茶酚胺特别是它的氧化产物可产生具有细胞毒性的氧自由基。 实验证明，在肾上腺素代谢生成肾上腺素红的过程中有O2ˉ产生。 实验表明，给予外源性自由基发生剂可使正常及缺血组织细胞受到严重损伤，自由基清除剂则可有效减轻IRI损伤。 自由基具有极为活泼的反应性，可与各种细胞成分，如膜磷脂、蛋白质、核酸等发生脂质过氧化反应，造成细胞结构损伤和功能代谢障碍。 1、破坏脂质细胞膜： 细胞膜磷脂中多聚不饱和脂肪酸和脂肪酸(RH)的不饱和双键极易受到氧自由基攻击。 2、破坏蛋白质和酶： ★自由基可以使蛋白质和酶分子聚合、交联、肽链断裂，引起蛋白质变性和酶的活性丧失，并影响受体与膜离子通道。 ★自由基使酶巯基氧化，形成二硫键；也可使氨基酸残基氧化，胞浆及膜蛋白和某些酶交联形成二聚体或更大的聚合物