第37人工合成抗菌药-hm要点.ppt

 青岛大学医学院 韩 梅 第37章 人工合成抗菌药 Artificially Synthetic Antibacterial Drugs 一、喹诺酮类 二、磺胺类 三、其他合成类 包括：甲氧苄啶 硝基呋喃类 硝基咪唑类 人工合成抗菌药——分类 第一节 喹诺酮类(Quinolones) 基本结构:4-喹诺酮 概 述 人工合成抗菌药，母核为4-喹诺酮 临床常用的有10多种，还有60多种正在研发中。 第四代药物对致病菌的临床综合治疗已到达或超过β-内酰胺类的抗生素，很有发展前途的新型抗菌药。 第一代： 萘啶酸于60年代初应用于临床，抑制部分G-菌感染。抗菌谱窄、口服吸收差、血药浓度低、易产生耐药性及不良反应多等，仅用于敏感菌所致泌尿道感染。 第二代： 以吡哌酸为代表，对G-菌和部分G+菌有较强的抑菌作用。产生耐药性较少、口服吸收良好，分布较广，临床用于尿路感染和肠道感染，此外，对耳鼻喉科感染、前列腺炎也有效。 概 述 概 述 第三代：70年代以来在母核第6位引入氟，第7位引入哌嗪环，又称氟喹诺酮类，从而增强药物与细菌的结合能力以及对细菌细胞膜的通透性，扩大抗菌谱并增强了抗菌活性 第四代 90年代后期，明显增强对G+ 的活性，增强了抗厌氧菌的活性，用于需氧菌、厌氧菌感染和混合感染。代表药物：格帕沙星、莫西沙星。 第三代喹诺酮类的特点 多数口服吸收较好，血药浓度相对较高 T1/2相对较长，多数在3.5-7.0小时以上 与血浆蛋白结合率低，表观分布容积大 体内分布广，可进入骨、关节、前列腺等组织药物浓度常大于或等于血药浓度 由肾排泄差异较大，诺氟沙星、环丙沙星等可通过肾和肝双向消除 喹诺酮类——作用机制 （一）主要抑制有关酶 1、DNA回旋酶（DNA gyrase）： ——抗G-菌的重要靶点 2、拓扑异构酶IV（topoisomerase IV） ——抗G+菌的重要靶点 （二）其他：抑制RNA和Pr.合成 诱导DNA错误复制和PAE 抗菌作用机理 抑制细菌DNA回旋酶而影响DNA合成 回旋酶（Ａ和Ｂ） 染色体负超螺旋 喹诺酮类药物 细菌死亡 阻碍DNA复制 解链过程中正超螺旋的形成 DNA回旋酶与喹诺酮类作用机制 切断后侧双链 在前侧封闭切口 Quinolones (—) (—) 正超螺旋DNA 负超螺旋DNA 喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口与封口活性。 喹诺酮类——作用机制 DNA回旋酶A亚基是喹诺酮类抗菌药的作用靶点 通过形成DNA－喹诺酮－DNA回旋酶的三元复合物，选择性地抑制敏感细菌DNA回旋酶A亚基开口活性和封口活性 阻碍细菌DNA的复制，从而起到杀菌作用 拓扑异构酶IV的解环连作用 解环连 拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2) 喹诺酮类药物抗G＋菌的重要靶点 拓扑异构酶Ⅳ具有解环连活性，在DNA复制时负责将环连的子代DNA解环连 。 喹诺酮类抗菌药通过抑制拓扑异构酶IV的解环连活性，阻碍细菌DNA的复制，导致细菌死亡。 喹诺酮类——作用机制 喹诺酮类——耐药性 常见耐药菌： 金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌 靶位改变 因gyrA基因突变，A亚基与药物的亲和力下降 细胞膜通透性降低 外膜膜孔蛋白OmpF基因失活 主动外排 如金葡菌norA蛋白基因过量表达 本类药物间有交叉耐药 喹诺酮类——体内过程 口服吸收好，一般不受食物影响，富含Fe2+、Ca2+、Mg2+可使降低生物利用度 穿透力强，分布广。 氧氟沙星脑脊液浓度较高。 肝脏代谢或原形肾脏排泄。 临床应用（第三代） 广泛应用于泌尿生殖系统、呼吸道、骨关节、皮肤和软组织感染等 青霉素和头孢菌素等治疗全身感染的替换药物 不良反应 胃肠道反应 中枢兴奋症状 过敏反应 软组织损害及关节痛 恶心、呕吐、腹痛、腹泻等 常与剂量有关 焦虑、烦躁、惊厥等 脂溶性高，透过BBB进入脑组织，阻断GABA与受体的结合 药疹、瘙痒、红斑等 接触日光部位可发生光感性皮炎 用药期间应避免阳光直射 不宜用于儿童及孕妇 常用的喹诺酮类药物 诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸） 主要用于敏感菌所致肠道、泌尿道 感染。 对衣原体、支原体、军团菌无效。 氧氟沙星（ofloxacin，泰利必妥） 尿、胆汁浓度高。 此类中第一个抗结核药（二线）。 对衣原体及部分厌氧菌有效。 常用的喹诺酮类药物 左氧氟沙星（ levofloxacin） 生物利用度100%。 广谱 抗菌活性是氧氟沙星的2倍。 不良反应在三代中最低。 常用的喹诺酮类药物 环丙沙星（ciprofloxacin） 临床常用喹诺酮类中体外抗菌作用最强。 氨基糖苷类及第三代头