靶向给药系统的研究和发展课件.pptVIP

靶向给药系统的进展和研究 中国药科大学 平其能 一、脂质体制备技术 由磷脂及胆固醇等组成 具有双分子层结构的微 小泡囊(vesicles); 单层脂质体（SUV） 20~100nm 大单层脂质体（LUV） 100nm~1000nm 多层脂质体（MLV） 1~5um （一）组成与结构 美国FDA批准的脂质体产品 Doxil 阿霉素 1995 Daunoxome 阿霉素 1996 Ambisome 两性霉素 B 1997 Depocyt 阿糖胞苷 1999 美国FDA批准的脂质复合物产品 Ambelcet 两性霉素 B 1995 Amphotec 两性霉素 B 1997 国内研究的脂质体 紫杉醇 硫酸长春新胺 羟基喜树碱 硝基喜树碱 盐酸拓扑替康 灯盏花素 环孢素 反维A酸 （二）普通脂质体和长循环脂质体 天然卵磷脂 合成磷脂 PEG-磷脂 C-O-CH2-CH-CH2-O-P-O-CH2-CH2-N-CH3 CH3 CH3 O O C-O O O HO-[O-CH2-CH2]n-[o-CH2-CH2]n-[O-CH2-CH2]n-OH Long circulation liposome; Stealth liposome 长循环脂质体（隐形脂质体、空间立体脂质体） PEG-磷脂修饰脂质体实现长循环原理 （三）脂质体的制备和生产 1、制备技术 薄膜超声法 逆相蒸发法 乙醇注入法 化学梯度法（ pH梯度法、硫酸铵梯 度法、醋酸铵梯度法） 冻融法 前体脂质体法 高压均质、挤出技术 脂质氯仿溶液 （脂溶性药物） 旋转蒸发和真空干燥 水合（水溶性药物） 多室脂质体 (MLVs) 超声 挤出 小单室脂质体（SUV） （1） 薄 膜 蒸 发 法 脂质氯仿溶液/水溶液 （药物） 旋转蒸发和真空干燥 胶态 水合（药物） 超声 挤出 小单室脂质体（SUV） （2）逆相蒸发法 脂质氯仿溶液 旋转蒸发和真空干燥 干膜 水合（硫酸铵） 挤出 空白脂质体（NaCl透析，调整pH，解离药物） 含药脂质体 （4）空白脂质体及化学梯度法 对水溶性弱酸或弱碱性药物实现高效包封； PH梯度法：调节酸碱度使内水相药物以离子型、外水相药 物以分子型存在，外水相△pH3.7 硫酸铵梯度法：弱碱性药物 (PNH3= 0.13 cm.s-1, PSO4= 0.01 cm.s-1) 醋酸根梯度法：弱酸性药物 (PAC- = 6.6 x 10-4 cm.s-1, Pca+ 2.5 x 10-11 cm.s-1) 金属离子梯度法：Mn 硫酸铵梯度主动载药 硫酸铵梯度法对弱碱性药物的包封效率高 NH （NH4）2SO4 2NH4+ + SO4= 2H+ +2NH3 R 2R- SO4= + R2SO4 影响梯度法载药效率的因素 1、化学梯度 2、包封温度 3、脂质类型 4、药脂比 5、载药介质 6、载药工艺 硫酸铵浓度的影响 在一定浓度范围内，包封率与硫酸铵浓度的增加而增加， 当浓度高于0.35M后包封率反而有所下降 温度的影响 因为脂膜在相转变温度时的流动性变大，使得药物易于穿透脂膜，加热供给了药物跨越脂膜足够的活化能，使得跨膜反应快速完成 如左图为拓扑替康在20℃，40℃，60℃时的载药量与时间的关系曲线 形成工艺的