第六章发育毒性与致畸作用要点.ppt

第六章 食品毒物的生殖发育毒性和致畸作用 食品安全教研室 生殖是使种族延续的各种生理过程的总称。生殖过程一般是指从配子形成直到胎儿娩出的整个过程，因此具有广泛的含义，其中包括精子的发生、卵的形成、配子的释放、受精、卵裂和胚泡发育、着床、胚胎发生、胎儿发育、分娩。而胎儿的娩出也并不意味着胎儿发育成熟的终止，从广义上说还应包括胎儿娩出后的新生儿期、哺乳期、直到性成熟的整个过程。 化学品对生殖发育的损害不仅与妊娠母体有关，带有致畸因子的雄性也会使胎仔发生畸形。例如给雄鼠经口染毒反应停，使之与未染毒的雌鼠交配，引起严重的胎仔畸形。接触二硫化碳男工的配偶发生流产，早产或分娩畸胎儿增多。 对生殖发育有害的化学品不仅能作用于妊娠器官形成期，造成形态畸形，对妊娠前期的影响还可发生不育，对胎期的毒效应，可在出生后观察到发育、行为、代谢功能的障碍或子代肿瘤发生率增高。所以综合考虑有害环境因素对母体和父体的影响，将形态致畸与行为致畸结合起来进行观察，将生殖毒性和发育毒性结合起来进行研究已是发展的趋势。 第一节　生殖发育毒性和致畸性 一、基本概念 1、生殖毒性： 生殖毒性指对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对后代的有害影响。生殖毒性既可发生于妊娠期，也可发生于妊前期和哺乳期。表现为外源化学物对生殖过程的影响，例如生殖器官及内分泌系统的变化，对性周期和性行为的影响，以及对生育力和妊娠结局的影响等。 2、发育毒性(developmental toxicity) 指出生前经父体和(或)母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前出现的有害作用。具体表现可分为: 发育生物体死亡(death of the developing organism)：指受精卵未发育即死亡，或胚泡未着床即死亡，或着床后生长发育到一定阶段死亡。早期死亡被吸收或自子宫排出(即自然流产)，晚期死亡成为死胎。 生长改变(altered growth)：即生长迟缓(growth retardation)。能引起胚胎死亡和畸形的毒物多数能引起生长迟缓。一般认为胎儿的生长发育指标比正常对照的均值低2个标准差时，即可定为生长迟缓。胎鼠胸骨及枕骨骨化迟缓及低出生体重等是生长迟缓的较敏感指标。生长迟缓造成的局部发育不全可视为畸形，如脑小畸形和眼小畸形等。 功能缺陷(functional deficiency)：包括器官系统、生化、免疫等功能的变化。功能缺陷往往要在出生后经过相当时间才能诊断。如听力或视力异常、行为发育迟缓等。 结构异常(structural abnormality)：指胎儿形态结构异常，即畸形。致畸性(teratogenicity)是指化学物在胚胎发育期间引起永久的结构与功能异常的性质。致畸物(teratogen)是指出生前接触，诱发永久的结构与功能异常的物质。 3、畸形、畸胎和致畸物 畸形(malformation):器官形态的异常。 畸胎(terate):具有畸形的胚胎或胎仔。 致畸物或致畸原(teratogen):凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化合物。 致畸试验:评定外源化学物是否具有致畸作用的试验。 胚胎毒性作用(embryotoxicity) 外源化学物引起的胎仔生长发育迟缓和功能缺陷不全的损害作用。其中不包括致畸和胚胎致死作用。 母体毒性作用(maternal　toxicity) 母体毒性作用是指外源化学物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、出现某些临床症伏、直至死亡。 母体毒性作用与致畸作用关系 具有致畸作用，但无母体毒性出现。 出现致畸作用的同时也表现母体毒性。 不具有特定致畸作用机理，但可破坏母体正常生理稳态。 仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。 在一定剂量下，既不呈现母体毒性，也未见致畸作用。 畸形与变异 在胚胎或胎儿出现器官形态结构异常称为畸形。 机体的形态结构或生理功能，在同一物种的子代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，即为变异。 二、致畸作用的毒理学特点 器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感 剂量与效应关系较为复杂 剂量效应关系复杂的表现及原因 致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭 致畸作用最大无作用剂量问题尚有不同意见 物种差异以及个体差异在致畸作用中较为明显 在不同动物并不一定都具有致畸作用，引起畸形的类型也不一致。 种间差异即同一物种中不同品系之间存在的差异，在致畸作用中也极明显。 三、致畸作用机理 Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制，包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不平衡和酶抑制作用