动脉粥样硬化的抗凝治疗要点.ppt

动脉粥样硬化的抗凝治疗 中日友好医院 柯元南 教授 动脉粥样硬化症引发的疾病 冠心病(SA,UA,NSTEMI,STEMI) 脑卒中 外围动脉粥样硬化症 肾动脉硬化 动脉粥样硬化的发生机理 LDL-C被氧化修饰(OXLDL) 单核细胞吞噬OXLDL 单核细胞进入动脉内膜 胆固醇沉积在内膜，刺激内膜增生，形成动脉粥样硬化斑块 动脉粥样硬化斑块的结构 斑块易损的主要影响因素 脂核大小和硬度(脂核面积40%的软斑块是不稳定斑块) 纤维帽越薄，破裂危险越大(肩部是最常发生破裂的地方) 纤维帽的炎症与修复(ICAM-1,VCAM-1,PECAM,E-selectin,MMPS,胶原酶,明胶酶可使斑块不稳定) 易损斑块引起临床症状的影响因素 动脉粥样斑块稳定性的决定因素 凝血瀑布 (内源性途径) (外源性途径) 激肽释放酶 前激肽释放酶 VII a/TF VII * 高分子量 激肽原 XII XIIa XI XIa Ca2+ *IX IXa ** Ca2+ *X VIIIa Ca2+ 磷脂 Xa ** 磷脂 Va Ca2+ 凝血酶原 凝血酶 磷脂 纤维蛋白原 纤维蛋白 血凝块 聚合 注：经典的凝血瀑布反应显示内源性和外源性途径。两种途径基本独立，又相互关联。*维生素K依赖的凝血因子，对Coumatin敏感；**肝素敏感的凝血因子。 血小板激活的放大机制 主要激活因子 TXA2 ADP TP P2Y12 P2Y1 R ADP 致密颗粒 GPIIb/IIIa 阿司匹林 AA 低亲和力 高亲和力 主要的血小板激活过程刺激致密颗粒释放ADP以及花生四烯酸形成TXA2(通过COX和TX合成酶)，这些介质与血小板表面的特异性受体(TP,P2Y1,P2Y12)结合，并以自分泌的方式完成血小板的初始激活。此外，血小板释放的ADP和TXA2也能以旁分泌的方式招募其他血小板进入激活区域。 血小板的激活途径 纤溶系统 纤溶酶原 纤溶酶原激活物 纤溶酶 Annexin II (tPA,uPA) uPAR PAI-1 PAI-1 PAI-1 (+) (+) (-) (-) (-) (-) (+) α2抗纤溶酶 (-) (+) 纤维蛋白 纤维蛋白降解产物 常用的抗凝药物 肝素(抑制IIa因子活性为主) 低分子量肝素(抑制Xa,IIa因子活性) 戊聚醣(抑制Xa为主) Rivaroxaban(口服选择性抗Xa) 水蛭素(直接抗凝血酶) 华法林(抑制Vitmin K的转化循环) 常用抗血小板药物 阿司匹林(TXA2) 噻氯匹啶(ADP) 氯吡格雷(ADP) 西洛他唑(TXA2) GPIIb/IIIa拮抗剂(GPIIb/IIIa) 阿昔单抗 依替非巴肽(多肽类) 替洛非班(非肽类) 肝素(UFH)(1) 肝素的应用 静脉血栓 防止心脏手术或介入治疗时血栓栓塞 急性心梗的辅助治疗，减少血栓栓塞 减少脑血栓的形成，降低死亡率 DIC 体外抗凝(体外循环、血透、腹透、标本抗凝) 促进LPL释放，降低甘油三酯 肝素(2) 肝素的药理学特点 抑制凝血酶原激酶形成 干扰凝血酶的作用 干扰凝血酶对VIII因子的激活 防止血小板聚集和破坏 肝素(3) 肝素的药动学 口服不吸收，可皮下、肌肉、静脉注射 静脉注射半衰期1-6小时，平均1.5小时，半衰期与剂量相关 经肝代谢，肾功能不全经肾排泄延迟需减量 肝素(4) 肝素的使用方法及监测 剂量： 首剂5000U iv，以后以每小时750-1000U静滴维持(GUSTO溶栓方案) 监测： 凝血时间：较治疗前延长2-3倍 aPTT：较治疗前延长1.5-2.5倍 肝素(5) 肝素的不良反应 出血：过量可致出血(监测凝血时间和aPTT可防止出血) 血小板减少 血小板轻度减少，不出现出血或血栓症状，继续应用,血小板自行恢复，常发生于用药后2-4日 产生血小板抗体，血小板大量聚集引起血中血小板计数减少，继续应用可致脏器栓塞 长期使用可致骨质疏松 注意事项：硝酸甘油可抑制肝素作用，两者合用肝素剂量会增加，如停用硝酸甘油而不及时调整肝素剂量，可能致出血 1mg鱼精蛋白可中和100U肝素 低分子量肝素(1) 低分子量肝素(2) 华法林作用机理 (N端谷氨酸) (r-羧基谷氨酸) Glu Gla - N - C - C - - N - C - C - - - C C - COO - - C OOC - C - COO Vit K H2 Vit KO Vit K H1 外源性Vitk Vit KO还原酶 华法林 激活II,VII,IX,X抗凝血因子蛋白C,S 华法林的药动学(1) 生物利用度100%(进食对吸收无影响) 起效时间：口服后12-24小时(因华法林对凝血因子无直接抑制作用，故需待已合成的凝血因子消耗后才能产生抗凝作用) 最大抗凝效应时间：72-9