IL28B单核苷酸多态性与HCV感染者的临床转归关系剖析.docVIP

IL28B单核苷酸多态性与HCV感染者的临床转归关系 近来的全基因组关联分析已经证实，位于第19号染色体上编码白细胞介素28B（IL28B，又称为IFN-λ3）基因的单核苷酸多态性（SNPs）与HCV感染后能否发生自发性清除相关，而且也与聚乙二醇干扰素联合利巴韦林（Peg-IFN/RBV）治疗慢性HCV感染的疗效密切相关，故已成为本领域的研究热点。随后的研究表明，IL28B遗传变异也与HCV感染后的自然病程及新的治疗策略重要相关。现就这些重要的发现及其可能的生物学机制加以综述。 1、IL28B及IL28家族的分子生物学特点 Sheppard等于2003年最先报道了一组基因结构与IL-10相似、氨基酸序列与干扰素(IFN)更接近的新型细胞因子家族——IL28家族（包括IL-29、IL-28A及IL-28B）[1]，而几乎同时发现这组细胞因子的Kotenko等则将其命名为新型干扰素家族——IFN-λs，并相应地称为IFN-λl(IL-29)、IFN-λ2(IL-28A)和INF-λ3(IL-28B) [2]。IFN依据其氨基酸序列和特异性识别受体的不同分IFN-α、IFN-其中IFN-α包括13IFN-β只有种亚型Ⅱ型仅有IFN-γ[3]。关于对Ⅲ型干扰素的描述，有人建议，IL28家族是其基因标志，而IFN-λs指的是其相应蛋白质分子，用于强调其抗病毒活性[4]。IFN-λs普遍存在于脊椎动物当中，与单个外显子编码的I型干扰素不同，是由经典的5到6个外显子所编码的[5]。如图1所示，在人类，IL-29、IL-28A及IL-28B以三种组合形式集中分布于第19号染色体（19q13.13）上[4]，其中IL-28A和IL-28B表现出96%的同源性。 图1. IFN-λs基因（IL28B, IL28A and IL29）的基因结构和关键的SNPs位置。 IL28家族都有相同的异二聚体受体，包括IL-10Rβ和IL-28Rα，受体的前一部分是与其他细胞因子所共享的，而后一部分是这三种细胞因子所特有的，该 受体在肝细胞及上皮细胞中的表达高于其他细胞[6,7]。与I型干扰素有很大程度的相似, 该受体信号的传导也是通过JAK1和Tyk2激酶的磷酸化、系列转录因子(包括STAT1、STAT2和干扰素调节因子9)的活化并也通过对ISRE启动子序列相似基因的上调来共同完成的[8]（但各有不同的信号动力学机制[9]）。IFN-λs已被证实是由病毒感染和其他干扰素诱导而产生的[10,11]，不但在体外具有抗病毒的作用[9,12]，而且，在体内也可对抗RNA病毒[8,10]。由于IFN-λs可调控与IFN-α类似的ISG，且在组织中的靶点更具有特异性，因此，其被认为将来有可能替代IFN-α进行抗病毒治疗[1]。 IFN-λs能够有效抑制HCV在细胞内的复制[9,12-14]，体外实验表明，IFN-λs能够抑制HCV在所感染肝癌细胞株（Huh7）中的复制(经IFN-λ1/λ2处理后能明显减少HCV正链RNA数目)。另外，还有研究表明，IFN-λs通过JAK-STAT通路触发抗病毒级联反应，其与Ⅰ型干扰素（例如IFN-α）类似并可能与Ⅰ型干扰素具有协同作用，尽管相应的受体可能有所不同[15]；IFN-λs在体内和体外均有着与Ⅰ型干扰素相似的抗HCV的活性，然而体外实验发现，外源性IFN-λs诱导了一个较IFN-α相对缓慢、但更持久的干扰素刺激基因（ISGs）的表达[16]。这些发现很好地解释了IFN-λs在HCV清除中可能发挥的作用，但关于定位于IL28B起始密码子上游的某些核苷酸序列与HCV感染后自发清除及治疗诱导的病毒清除的关系尚有待于进一步的探讨。 2、IL28B单核苷酸多态性与HCV自发性清除的关系 HCV感染后的慢性化几率特别高，约占感染者的70-80%[17]，然而，在急性HCV感染者中仍有约20-30％的个体可以发生自发性清除。有研究显示，在除外病毒或环境因素，HCV感染后自发清除率在不同地域不同人群间存在着差异[18]；而且即使暴露于同一病毒株下，HCV自发清除也只发生在部分而非全部人群，该现象提示宿主基因的遗传变异可能决定着HCV感染后的结局[19]，而且在最近进行的几项全基因组关联分析已经证实，编码IL28B基因的某些单核苷酸多态性可能使IL28B的表达发生变化，因而使HCV感染者的自发清除能力在个体间存在着差异。 在针对一个侯选基因的研究中，Thomas等证实，宿主IL28B rCC纯合子表型的个体较CT和TT表型的个体有更高的HCV自发清除率，并推测这种差异可能与宿主的基因变异进而影响了免疫应答能力有关，故导致急性HCV感染后的结局不一致[20]。David B.Goldstein等在对HCV