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利尿药与降血糖药物Diuretics Synthetic Hypoglycemic Drugs 噻嗪类利尿药SAR P361 噻嗪类利尿药由杂环苯并噻二嗪与一个磺酰胺基组成，一系列的在2, 3, 6 位引入不同基团而得。 噻嗪类也可以看成磺酰胺类利尿药，该类药物是在对有利尿作用的4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺的构效关系研究中发现的。 利尿活性强度与药物的脂溶性有关，脂溶性越大则活性越大。 1) 苯并噻嗪环上的取代基对利尿作用影响很大。磺酰胺基为利尿作用必要基团，且位于7－疗效最好，磺酰胺上H被R取代活性降低。磺酰基可以被酮基代替。 2) 6-H被吸电子基团CF3 或X 取代，脂溶性↑，利尿作用↑。6-H不被取代或被NH2 取代，活性丧失或弱。 3) 6-Cl 须与7-SO2NH2处于邻位，若变化作用消失 4) 3, 4位双键饱和，作用↑，3-亲脂性取代基（如R、环烷基、氯代烷基、芳烷基、SH等）,活性↑ 。 5) 2, 3为分别用CH3和XR双取代时，活性更大 类似药物 P364 喹唑啉酮衍生物 有利尿作用，副作用也相同 美托拉宗 喹乙宗 * 理化性质： 1，酸性：pKa (HA)= 7.0， 9.2，易溶于碱水溶液(NaOH和氨水、有机碱和正丁胺） * 磺酰基的吸电子效应 ? 思考：pKa (HA)= 7.0， 9.2分别属于哪一个结构？ 2，固体稳定： r.t.贮存5年，未见显著降解; △至230℃2hr，仅见颜色略变黄色,其它物理性质未有显著变化 对日光稳定，但不能在强光下曝晒 3，水解性：t、pH 4，鉴别反应：(间接鉴定芳伯氨基) 水解为芳香胺化合物 重氮化反应后，和酚或芳胺发生偶合 作用： 抑制Na+和Cl -的重吸收 –有轻微的抑制K+和HCO3-的重吸收作用 治疗：各种水肿及高血压。 不良反应： 长期使用可发生缺钾（与KCl合用） 过敏反应、胃刺激、恶心、电解质失衡（如低血钾、低氯碱中毒） 与噻二唑类药物具有交叉过敏反应 乙酰唑胺 Acetazolamide P362 发现：磺胺的副作用 现象： – 凡服用磺胺的动物或人的尿中Na+、K+及pH值都比正常高 – 食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋（母鸡无足够的CaCO3） 解释：磺胺基团与碳酸离子结构相似，可竞争性抑制机体内的碳酸酐酶 Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍 1953 始用于临床为第一个非汞利尿剂 可口服，使用时间长达8~12hr，利尿作用有限 不良反应 发生代谢性酸中毒 –长时间使用碳酸酐酶抑制剂，使尿液更碱化 –体液酸性上升 作用：目前主要治疗青光眼。 保钾利尿药 盐皮质激素的完全拮抗剂—--螺内酯 P364 Spironolatone （如醛固酮） 有抑制排钾和重吸收钠的作用 理化性质：加硫酸呈红色（共轭系统增大）；与异烟肼在甲酸中得黄色产物 结构特点：孕甾、内酯、乙酰硫酯 代谢：脱乙酰硫基→坎利酮（有活性）、内酯开环（无活性） 螺内酯和异烟肼在甲酸溶液中反应生成可溶性黄色产物，这是因为螺内酯含有　 结构 A. 10位甲基 B. 3位氧代 C. 7位乙酰巯基 D. 17位螺原子 E. 21羧酸 √ 氨苯喋啶属于哪一类利尿药 A.磺酰胺类 B.多羟基类 C.有机汞类 D.含氮杂环类 E.抗激素类 √ 在碱性溶液中的分解产物可发生重氮偶合反应的药物有： A. Hydrochlorothiazide B. Acetazolamide C. Spironolatone D. Furosemide 下述哪一种疾病不是利尿药的适应症 A. 高血压 B. 青光眼 C. 尿路感染 D. 脑水肿 E. 心力衰竭性水肿 配伍选择： A. Tolbutamide B. Glibenclamide C. 两者均是 D. 两者均不是 1. ?-葡萄糖苷酶抑制剂 （ ） 2. 第一代磺酰脲类口服降糖药（ ） 3. 第二代磺酰脲类口服降糖药（ ) 4. 主要代谢方式是苯环上磺酰基对位的氧化（ ） 5. 主要代谢方式是脂环上的氧化羟基化（ ) √ √ √ A B A B D The End * 1.渗透性利尿药：不易代谢的低分子量的化合物：多羟基化合物（异山梨醇）；糖（葡萄糖、蔗糖） 能过滤通过肾小球到肾小管 利尿脱水双重作用 使肾小管腔内渗透压升高，阻止水、Na+、K+、Cl-的再吸收，增加尿量 提高血浆渗透压，使组织中滞