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病理生理综述（2014研5班吴秀丽座机电话号码） mTOR 信号传导通路在肿瘤发生和发展过程中的作用 ［摘要］ mTOR 参与体内多条信号通路。近年来，国内外学者对 mTOR 信号传导通路的重要作用给予了广泛的重视，相关报道屡见不鲜，尤其是该通路在肿瘤方面的研究日渐深入。国内外许多文章报道了该信号通路在肿瘤的形成、发展、侵袭和转移过程中所扮演的重要角色，得出一些具有指导意义的结论。本文通过对近年来国内外相关文献进行归纳总结，对该通路在肿瘤疾病中的作用做一综述。 ［关键词］ mTOR; 信号传导通路; 肿瘤哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 mammalian target of rapamy-cin，mTOR 是一种非典型丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶。它不仅在正常细胞的生长增殖中起着极其重要的作用，而且与癌细胞的生长密切相关，是细胞生长、分化的中心调控者。mTOR参与基因转录、蛋白质翻译、核糖体合成等生物过程，在细胞生长和凋亡中发挥极为重要的作用。近年来，国内外学者对mTOR 信号传导通路的研究日益深入，特别是其与肿瘤的发生和发展等的联系受到广泛的重视。1 mTOR 信号传导通路简介1． 1 mTOR 上游信号通路mTOR 上游信号通路有 2 条，分别为 PI3K / Akt 通路和TSC1 /2 通路。1． 1． 1 PI3K / Akt / mTOR 信号传导通路 磷脂酰肌醇 － 3 激酶 Phosphatidylinositol 3 － kinases，P13K 是由调节亚基 p85和催化亚基 p110 组成的异源二聚体，静息状态下普遍存在于细胞质中，被来自酪氨酸激酶和 G 蛋白偶联受体的信号激活后，聚集到细胞膜上，并且把底物 PIP2 Phosphatidyli-nositol 4，5 － bisphosphate，4，5 － 二磷酸磷脂酰肌醇 转化为 PIP3 phosphatidylinositol 3，4，5 － trisphosphate，3，4，5 －三磷酸磷脂酰肌醇 。PIP3 作为第二信使，激活下游的蛋白激酶 B Akt 等。Akt 蛋白为细胞内反转录病毒 v － Akt 的同源物所编码的一种蛋白激酶，在静息细胞中大部分位于胞浆中。由于与蛋白激酶 A PKA 和蛋白激酶 C PKC 有相似性，所以又被称为蛋白激酶 B PKB 。激活后的 Akt 蛋白能够对一系列底物进行磷酸化，从而调控细胞生存和抗凋亡。mTOR 是一种跟 PDK / Akt 通路相关的蛋白激酶，就能通过磷酸化激活与 mRNA 翻释相关的蛋白，从而增强 mRNA 的转录和翻译，也能通过磷酸化灭活抑制 4E 结合蛋白 1 the eIF4E－ binding protein 1，4E － BP1 。Akt 通过磷酸化 mTOR 的Ser2448 位点而激活 mTOR，提高 mRNA 翻译的效率，从而增加一系列与细胞生长和分化相关蛋白的表达，加快了肿瘤的 发生［1］ 1． 1． 2 TSC1 /2 信号传导通路 mTOR 另一条上游信号通道为 TSC1/2 通路，该路径主要通过 TSC1/2 与 mTOR 复合物来实现。mTOR 复合物包括 Raptor、GβL、Rheb 三部分。Raptor 是 mTOR 的一个调节性蛋白，使 mTOR 与其他底物结合，GβL 同样可增强 mTOR 信号通路，但其具体作用机制还不清楚。Rheb 的作用是结合 GDP 或 GTP，当 Rheb 与 GTP结合时 mTOR 被激活，当与 GDP 结合则抑制 mTOR 活性。进一步研究发现，在 TSC1 的参与下，TSC2 可使 Rheb 由与GTP 结合转化为与 GDP 结合，而至 mTOR 失活，促使 Rheb与 GDP 结合从而使 mTOR 失活，而磷酸化的 Akt 可抑制TSC2 的活性，导致 Rheb 与 GTP 结合从而激活 mTOR，增强其信号通路［2］ 1． 2 mTOR 下游信号传导通路真核细胞翻译启始因子 4E 结合蛋白 1 the eIF4E －binding protein 1，4E － BP1 和核糖体蛋白 S6 激酶 1 riboso-mal protein S6 kinasesS6K1 是 mTOR 下游最具特色的效应器。1． 2． 1 4E － BP1 信号传导通路 eIF4E 是翻译启始因子，4E － BP1 是 eIF4E 的结合蛋白，也是 eIF4E 的抑制因子。低磷酸化的4E － BP1 与 eIF4E 具有较高的亲和力，处于较高磷酸化状态的 4E － BP1 则可释放出 eIF4E。因此，当 4E － BP1未被 mTOR 磷酸化时，4E － BP1 就与 eIF4E 结合; 当 4