药剂稳定性分析报告.pptVIP

第四节 药物及制剂的物理稳定性 一、药物的物理稳定性 物理状态：无定形 各种晶型 水合物 溶剂化物 晶态(Crystalline habits，晶癖，结晶习性，或晶形)：结晶的外观形状。 晶型(Crystalline forms)：结晶物质晶格内分子的排列形式。 多晶型(Crystalline form)—同一种物质的分子能够形成多种晶型的现象。 分子不同的排列(堆积)方式或不同的构象。 ? 水化物或溶剂化物--水分子或溶剂分子以一定的计量比结合在化合物的晶格中。 ? 无定形--分子的无序排列(堆积)形成，结晶度为零。 晶型转变 蒸发 硝酸甘油 室温下蒸汽压高 多晶型产生的制剂问题 (1)在混悬剂和霜剂中结晶的生成，使产品的均匀度、外观和（或）生物利用度降低，如注射用醋酸可的松混悬液，用错了多晶型物，就会结块。 (2)不易溶解的多晶型物从液体剂型中沉淀出来。 (3)不易溶解的多晶型物使生物利用度降低，如稳定态氟氢泼尼松植入剂比亚稳态的吸收率低。 (4) 由于研磨或湿法制粒而引起的晶型转变，使剂型的物理性质与生物学性质发生变化。 (5) 化学稳定性差，如无定形青霉素G的稳定性比其结晶性盐低。 第五节 药物与药物制剂稳定性试验方法 《中国药典》收载了药物稳定性试验指导原则 申报新药必须进行稳定性研究 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律， 确定药品有效期。 第五节 药物与药物制剂稳定性试验方法 影响因素试验 加速试验 长期试验 高温试验 高湿度试验 强光照射试验 一、 影响因素试验 1. 高温实验 供试品开口置容器中，60℃放置10天，第5、10天取样，检测稳定性重点考察项目，同时考察风化失重情况 。 2. 高湿度试验 恒湿条件: 25℃ NaCl饱和溶液 （相对湿度75％） KNO3饱和溶液 （相对湿度92.5％） 样品：去包装 温度： 25 ?C 湿度：75?5 %、 90?5 % 时间：10天 检查：第5、10天检查 吸湿量5% 3. 强光照射实验 供试品开口放置在光照仪器内，于照度为（4500?500）lx的条件下，放置10天，于第5、10天取样，注意外观变化。 lux 拉克斯 二、 加速试验 常规试验（供试品三批，按市售包装） 恒温：40 ? 2℃ 恒湿：RH 75 % ? 5% 每月取样分析 3个月资料 用于新药申报临床试验， 6个月资料 用于申报生产。 第五节 药物与药物制剂稳定性试验方法 三、长期试验 供试品三批，按市售包装，在温度(25?2)℃、相对湿度(60?10)%的条件下放置12个月，每3个月取样一次。 6个月的数据用于新药申报临床研究， 12个月的数据用于申报生产， 12个月后继续考察，以确定药品的有效期。 反应实际问题， 但时间长，不易及时纠正 药品的有效期 国家规定:药品的包装标签上必须标明有效期， 其表达方式按年月顺序。 年份要用四位数字表示，月份要用两位数表示（1至9月份数字前须加0）。 例如一般可表示为：有效期至2002年11月或有效期至2002.09。 经典恒温法 ①不同温度下定时取样测定含量，C-t ②lgC-t 回归得直线方程 斜率m = -k/2.303 得该温度下的反应速度常数 k 经典恒温法 ③根据Arrhenius公式: lgk = -E/(2.303RT) + lg A; lgk--1/T 回归得直线方程，求得E、 lg A ④将上述直线外推, 求得室温下的反应速度常数k25; 计算有效期t0.9 = 0.105/k25（为暂定有效期） 举例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25℃下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应， 问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多少？（3）有效期为多少？ 解：（1）求 k： 由C=Coe-kt 可知：k =（2.303／t）logC0/C k =（2.303／30）log800/600=0.0096天?1 0.0096=（2.303／40）log800/C C = 545单位 （2）求半衰期： t1/2＝0.693/0.0096 = 72.7天 （3）求有效期： t0.9＝0.1054/