实验室超标结果处理oos.ppt

精密度 (重复性) 保留时间 (RT) 峰面积 峰高 5次进样的% RSD ? 2% 分离参数 拖尾因子 (T) ? 2 柱效 分析方法 验证，包括 制剂 API 中间体 耐用度和中间精密度 可传递性 人到人 设备到设备 地点到地点 色谱法 色谱法 HPLC GC TLC 着重检查 柱(介质) 流动相 (pH, 缓冲液 等等) 失效期 检测器 (波长) 流速 进样量 清洁和再生 色谱法方法的检查 确定所用设备和原料 状态 试剂的使用期限 生产日期和失效日期 标签上的注意事项 失效日期 相对湿度 光照 温度 清洁工作: 实验室/桌子/仪器 HPLC 的一致 峰面积 保留时间 不寻常的峰形 不好的分离 鬼峰 肩峰 分离度不够 确认/系统适应性 红外光谱中的问题 标准品遗失 聚苯乙烯薄膜 过时的标准图库 低质量光谱 “指纹区” 扫描 指纹区峰比对差 扫描速度不对 扫描速度不一致 天平 没有记录天平的编号 没有作每天的校正 线性 零点加2个点（使用范围内） 砝码遗失 没有定期的校验 天平室设计不合理 气流影响 桌子的稳定性 pH 计 缓冲液 缓冲液的配制没有记录 只进行单点校正? 缺少批号的记录 温度补偿? 稳定性研究 温度记录 控制的温度/湿度记录 样品包装 方法验证 – 没有? 稳定性指示性方法 杂质 与方案的差别 时间点缺少 不适当的时间点 OOS调查: FDA 的关注（1） 对OOS结果的调查应按既定方案进行 特定调查步骤的总结： 其它相关批的评估 结论和跟进措施 防止同样问题再次发生的措施 OOS调查: FDA 的关注（2） 30个工作日内进行调查 在复验前展开调查 良好的记录 坚实的科学基础 调查 如果调查发现了一个原因，必须提出改正措施 原因：不完全的胶囊溶出 改正措施： “在样品配制的过程中加入15分钟的超声过程” FDA的期望 完整地、诚实地调查OOS结果 采用科学的原则评估 吸取以往的经验 解决问题的永久措施 记录 记录调查的理由 报告可能导致OOS结果的各种原因 报告结果 (实际或可能的原因) 其它相关批和产品的回顾 记录所采取的措施 警告信 FDA所发出的警告信中一个重要的主题就是OOS的调查不够 没有进行调查 跟进措施不够 FDA 483中有关叙述(1) “OOS结果的实验室调查”, SOP# xxx 没有规定复验的允许次数. 对于xxxx批, 产品由三个不同的分析员进行了6次复验 FDA 483中有关叙述(2) 审阅了37个OOS调查，其中的22个没有提出改正措施 工厂没有书面规程保证改正措施能得到实际执行 对报告# xxxx, 改正措施在14个月后才得到执行 FDA 483中有关叙述(3) 工厂实验室没有制定书面规程以追踪实验室调查并对其进行趋势分析 调查没有包括： 必要的改正措施，以及其它具有类似情况的批号的总结，也没有对具有类似情况的其他产品的总结。 FDA 483中有关叙述(4) 工厂没有对每一次的产品不合格情况进行调查 在调查过程中，发现所使用的分析方法不具有稳定性指示性，因此分析结果是无效的 有关这一分析方法，没有跟进情况的总结，也没有改变这一方法或任何改正措施。 实验室超标结果处理（OOS） 超标结果OOS (Out of Specification) 一批或其中的部分不能符合其标准中的任何项目 OOS 表明产品不符合标准 (无关项)Outliers 在统计学上无意义的单个检测结果 可以被略去 OOS – 总的原则 我们如何处理OOS结果? OOS结果不能无故被忽略或者低估 何时停止试验（接受结果）？ 第一个超标结果? 第二个? 第十个? Barr 判决(1993) cGMP法规对于如何处理OOS结果没有精确的描述 1993年 Barr 药厂 新泽西地区法院 Wolin法官作出了如何处理OOS的判断 什么是可接受的，和 什么是不可接受的 关于如何处理OOS结果，现行cGMP法规是如何阐述的？ 美国联邦法规211.192 一批或其中的部分不能符合其标准中的任何项目，这必须得到彻底的调查… 假如同一产品的其它批号和其它产品可能与这些结果有关，调查必须扩展到这些产品，… 美国联邦法规211.194 调查的书面记录应包括结论和跟进措施… 在每一检测过程中的所有数据的完整记录… 在所有稳定性研究中的数据应得到完整记录… Barr 判决 结果调查是重点 结果调查 立即进行 及时跟进 适当的解决措施 有文件记录 FDA: 调查结果的解释 批的放行与否必须建筑在坚实的科学依据之上 在作出判断时，必须完整地审阅数据 Barr 判决的意义（1） 必须包括所有那些超出标准的的可疑数据 药物检测 制药公司必须 验证其过程，并且 保证放行批的质量 超标结果 比“不合格”结果的词义更好 B