仿制药药理毒理要求与问题--程鲁榕教程方案.ppt

BP2000年版 明确记载某药物的晶型存在多晶型 要求：检索本品有关晶型的文献资料，提供艺产品晶型是否可保持药物稳定的试验，并注意晶型是否与国外上市产品晶型相同? - 必要的药效比较试验? 医学研究：决定生理活性的因素不仅取决于药物分子组成，还受分子排列及物理状态影响，如氯霉素、利福平等抗菌药都有可能形成各种类型的晶体，通常仅其中一两种特定晶型有药理活性。 例 多晶型 可能改变体内分布、代谢的特殊制剂 - 脂质体、乳剂、微囊（球）等 质量和活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大 潜在体内分布和消除等方面的差异 非临床研究 - 药动学 - 毒理研究 脂质体注射剂 仿制特殊剂型关注 分布、靶向、消除的等同性？ PK 比较 有变化 毒性？ 例 注射用XXX 纳米粒 目的：缓释、靶向 试验：药效、急毒、过敏 刺激、溶血 问题： PK特征？ 组织分布、代谢？ 长期毒性？ 例 长毒试验关注 试验结果的评价 原发者:结晶型 申报者:无定形 比较: 无定形组:高剂量组雌性动物肾脏重量轻度升高，肠系膜淋巴结病理学检查见动物副皮质体积轻、中度增生发生率高于结晶型 - 毒代： 在0、84天，高剂量无定形组比结晶型组血浆暴露量高1.3~ 4.8倍 结论：本品无定形的暴露量高于结晶型，与毒性增加有关 临床用法用量的调整？ 人体药代动力学与结晶型的比较？ 例 遗传毒性试验关注 已知有遗传毒性的杂质 原料药质量标准：增加了2个有遗传毒性杂质的监控。 对遗传毒性杂质B的控制 制定的限度为10ppm，大于欧盟限度 - 进一步补充提供毒理学研究。 例 遗传毒性试验关注 结果确认的资料 XXX降压药 （1988年仅一国上市） 补充：遗传毒性和致癌性文献 遗传毒性：未提供常规组合试验 致癌性试验：高剂量组见肿瘤发生率增加 具体剂量？ 提供了相似结构药品的相关资料，但两者安全范围的可借鉴程度有限。 结论：现有临床前药理毒理信息不能支持其用于临床研究的安全性。 例 关注手性药物对映体的毒性差异 “反应停事件”- 酞胺哌啶酮（Thalidomide） 混有左右两种手性分子的外消旋体药物的两面性体现 导致万名畸形儿 “S-对映体”致使胎儿畸形的罪魁 其母亲孕期曾服 “反应停” （thalidomide） 一、概述 二、技术要求与问题 三、小结 仿制药 科学的药学研究 - 药学等效 科学的生物学研究 - 生物学等效 对照药选择、方法学 - 必要的动物试验支持 保证仿制药与被仿制药的同质性 仿制药评价重点 临床评价结论 - 循证医学 - 国内外报道 药品更新替代 -更有效 -更安全 -更方便 贯彻择优思路 生产批件 新药证书 临床批件 谢谢! laura407@ * * * * XXX 已知毒性杂质： 1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶 - 帕金森病类似症状 英、美等药典：限度 1ppm 资料：原料药对该杂质研究和控制 ? 有关物质- 确认与限定 例 原料药影响制剂申报 鬼臼毒素酊：同时申报原料药和制剂，原料药申请已建议退审 罗库溴铵注射液：同期申报的原料药经技术审评未批准 马来酸曲美布汀缓释片：关联的原料药申请已被退审 仿制药制剂 原料药的合法性与制剂质量 处方的差异 - 了解被仿制药详细处方组成 - 比较差异可能带来的影响 原料药的合法性 注射用阿莫西林钠舒巴坦钠 确认原料药来源的合法性 - 购置的混粉原料无批准文号 例 原料药的合法性 多种氨基酸制剂 本品应与混合氨基酸原料药同时申