胃滞留漂浮型控释制剂的研究课件.ppt

开发意义： 增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度 减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用,降低成本 胃内滞留制剂的适用范围 适于制备胃内滞留制剂的药物 胃内起局部作用的药物 抗溃疡药：雷尼替丁、西咪替丁、奥美拉唑 抗幽门螺旋杆菌药：阿莫西林 胃部吸收的酸性药物：阿司匹林 吸收部位在小肠上端的药物：维生素B2 因肠道pH过高而溶解度降低的药物：呋喃苯胺酸 不易制备胃内滞留制剂的药物 胃肠道各段均吸收良好的药物、酸不稳定药物 非泡腾型 特点：自身密度小于胃内容物 组成： 主药 亲水性聚合物(羟乙基纤维素、海藻酸钠等) 低密度材料(脂肪醇、脂肪酸、蜡) 调节药物释放材料(乳糖、丙烯酸树脂) 泡腾型 特点：遇胃酸产生气体 胃滞留-漂浮型制剂存在问题 材料性质：膨胀速度慢；膨胀体积小；机械强度差 机体本身的影响： 患者应不断大量饮水，顺应性降低 受机体状态（进食和禁食）影响大 胃内陼塞型制剂的问题 体积大，韧性相对较差，影响整个胃内容物的排空机制 边缘应较钝，以免损伤胃粘膜 降解应适当的加快（不因为在胃内滞留时间长而导致组织损伤；剂量较大时，累积滞留可能造成生命危险） 生物粘附型胃滞留给药系统分类 非特异性和特异性两种 漂浮-生物粘附微球的优点 （以治疗胃内Hp菌感染为例） 体内评价 为了能够直观地了解制剂在胃肠道内的真实转运情况，现有多种技术可应用于该类制剂，通过这些技术可以确定所测制剂在胃内的状态、具体位置、滞留时间等 闪烁扫描术  将γ射线放射性同位素连接在所测制剂上进行跟踪测定的技术常用于健康受试者，现已经成为比较权威的测定制剂在胃肠道转运时间的技术 除了可测定转运时间以外，该技术还能够确定制剂在胃内的具体位置以及各个时间点制剂溶蚀或降解的比例 X-射线检查法  是公认的胃滞留系统临床前评价技术，与γ闪烁扫描相比具有操作简便、价格低廉的优点，但由于安全问题，不宜用于人体研究  胃镜检查法 通过胃镜可以很直观地看到制剂在胃内的具体形状。如通过胃镜检查发现，所测伸展型制剂在5～10分钟内已经完全展开，并且在2小时内保持形状完整 磁标记监测 Weistschies等在1994年首先将此方法应用于制剂在胃肠道转运时间的测定，实验前将制剂进行磁标记，再用一个很灵敏的生物磁性测定仪进行监测。由于不需要进行射线照射，此法具有高度的安全性，可应用于人体研究 超声波检查法  曾用于评价水凝胶膨胀型制剂在胃内的滞留情况，包括制剂所处具体位置、进入凝胶的水量以及制剂与胃壁的相互作用情况  动物试验 狗是口服缓控释制剂的临床前动物试验中用得最多的动物，其胃肠道的结构和运动特性与人相似 人体试验与动物试验差别 ①饱腹状态下狗的胃排空时间明显比人长，因此有必要让试验中的狗处于禁食空腹状态； ②空腹时人胃内的pH值约为1～2，且较稳定，而狗空腹时的胃内pH值则在5.5～6.9之间变化，因此有必要调整狗胃内的pH值至接近1～2，通常采用五肽胃泌素肌内注射，或者给以酸化片，如谷氨酸盐酸盐、阿齐杜林等，也有直接用酸灌胃 ③不管是饱腹还是空腹时，狗胃壁对胃内容物所施加的“破坏力”（destructive forces）要比人大 * * 胃滞留-漂浮型 控释制剂 缓控释制剂的在学术上的特点： ?避免或减小血药浓度的波动现象，提高药物 制剂的有效性和安全性 ?减少每日用药次数，提高病人用药的顺应性 常规制剂、缓释制剂与零级控释制剂的血药浓度-时间曲线 缓控释制剂的在商业上的特点： ?研究的周期较短，开发成功率较高 ?经济风险小，投资回报率高 ?技术含量高，便于市场宣传 胃滞留型给药系统 通过漂浮或粘附等作用，使片剂或胶囊滞留（定位）在胃中来达到缓控释目的的新型口服缓控释给药体系 ?胃内膨胀型给药系统（以片剂为例） 消化系统概观 使片剂到达胃内后自身体积迅速膨胀（大于幽门，以避免片剂从幽门中排出），从而达到在胃内滞留的目的，所以也被称为塞子型系统（plug type system） 十二指肠 利用PEO和HPMC制备，并加入生理上引起饱感的化学物质，此时胃蠕动降低，制剂充分膨胀从而发挥作用。不应阻挡幽门排空其它食物，有足够的强度承受胃蠕动 把药物制成折叠伞状或转曲状，先折叠起来放在胶囊中，口服后在胃内折叠伞撑开、转曲打开（胶囊壳先破裂），故而不能通过幽门进入十二指肠 I II III A 记忆材料（聚亚胺酯）B 可溶蚀材料（降解速率决定制剂的滞留时间） C 连接部分 I：将AB熔点以上伸展折叠，冷至室温定型，装胶囊 II：进入胃后,胶囊溶解,系统伸展，无法通过胃幽门