肺癌免疫治疗进展徐农导论.pptx

晚期肺癌免疫治疗浙江大学附属第一医院肿瘤内科徐农多样精确持久最佳武器肿瘤免疫治疗方式癌症抵御免疫调节抑制检查点CTLA-4和PD-1/L1检查点阻断RibasA.NEnglJMed.2012;366:2517-2519.Primingphase(lymphnode)Effectorphase(peripheraltissue)T-cellmigrationTcellCancercellMHCTCRPD-1PD-L1TcellCancercellDendriticcellTcellB7Slide3PresentedByMarinaGarassinoat2015ASCOAnnualMeeting肿瘤药物的发展策略新单药二线治疗一线治疗辅助/新辅助新联合化疗后线治疗多西他赛疗效恒定BSC厄罗替尼多西他赛多西他赛+雷莫芦单抗培美曲赛多西他赛+nintedanibShepherd20004.6月7.5月1年生存率37%Hanna20048.3月1年生存率29.7%7.9月Shepherd20034.7月6.7月Garon20149.1月9.7月（非鳞癌）10.5月Reck20147.9月（＜9月PD）10.3月（腺癌）10.9月12.6月肺癌的免疫治疗肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加2靶向于PD-L1/PD-1通路的治疗将会改变肺癌的治疗1经允许复制于MacrillanPublishersLtdLawrenceMS,etal.Nature:2013;499(7457)214-218,copyright20132ChenDSetal.CCR2012Alexander,etal.ASCO2015Abstract8010抗PD-1检查点抑制剂临床研发（实体瘤）AntibodyMoleculeDevelopmentStageNivolumabFullyhumanIgG4Approved(US):advancedmelanomaafterprevioustherapy,advancedsquamousNSCLCafterCTPhaseIIImultipletumors(NSCLC,melanoma,RCC,HNSCC,GBM,gastric)PembrolizumabHumanizedIgG4Approved(US):advancedmelanomaafterprevioustherapyPhaseIIImultipletumors(HNSCC,NSCLC,melanoma,bladder,gastric/GE)PidilizumabHumanizedIgG1PhaseIImultipletumors(pancreatic,CRC,RCC,prostate,CNS)AMP-224Fc-PD-L2fusionproteinPhaseI抗PD-L1检查点抑制剂临床研发（实体瘤）AntibodyMoleculeDevelopmentStageMEDI4736(durvalumab)EngineeredhumanIgG1PhaseIIImultipletumors(NSCLC,HNSCC)MPDL3280A(atezolizumab)EngineeredhumanIgG1PhaseIIImultipletumors(NSCLC,bladder,RCC,TNBC)MSB0010718C(avelumab)FullyhumanIgG1PhaseIII(NSCLC)二线治疗(非鳞癌)晚期肺癌#LBA109CheckMate057（NC试验设计主要研究终点：OS次要研究终点：ORRbPFSb安全性根据肿瘤PD-L1表达量进行疗效评估生活质量(LCSS)分层因素：既往是否接受维持治疗接受全身治疗的次数(二线vs三线)通过Dako/BMS自动化IHC分析仪进行PD-L1表达量检测经过充分验证其分析性能（敏感性、特异性、精密度、和稳健性）完全符合预定的验收标准a维持治疗包括培美曲塞、贝伐珠单抗、或厄洛替尼b研究者根据RECIST1.1进行评估LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LBA109随机1:1主要终点Δ=2.8月结论Nivolumab是首个非鳞癌晚期肺癌复治改善生存期的PD-1抑制剂-死亡风险下降27%（HR=0.73，P=0.0015）Nivolumab显著提高ORR（P=0.0246）PD-L1表达预测Nivolumab疗效，至少1%表达。-表达阳性患者生存期延长1倍-无表达患者生存期无差异-表达阳性患者有效率提高3倍安全性比多西他赛好CheckMate017研究设计二线治疗晚期肺鳞癌#8009按计划进行OS中期分析截止数据锁库(2014.12.15日)，199例死亡事件报告(最终分析时需发生86％死