新型样品前处理技术在药物制剂复杂基质中研究与应用.pdfVIP

中文摘要 新型样品前处理技术在药物制剂复杂基质中的研究与应用 摘 要 制备安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂，一直以来是人们追寻 的目标。当代的药物的制剂种类繁多，组分复杂，如何评价药品的质量优 劣，离不开具有高分离效能的分析方法作为“眼睛”加以判断。 药物的制剂除含有活性成分外，还含有多种附加剂，附加剂的出现有 时会影响待测组分的测定。待分析组分往往存在于复杂的药物辅料基质 中，尤其是当基质中含有大分子物质时。这些共存组分及大分子物质的存 在通常会导致分析方法的耐受性降低，甚至会影响方法的准确性及精密 度，这就需要建立一种有效的分析样品前处理方法。在最大限度消除共存 基质干扰的同时，进一步地提高分析灵敏度，以更好地保证分析结果的准 确性，表征药物制剂质量。 传统制剂，如片剂、颗粒剂、注射剂等，其基质组成比较简单，干扰 成分较少，常用的提取分离技术，如溶剂萃取、超声萃取、蛋白沉淀等， 即可实现待测组分与基质的分离。然而，对于基质成分较为复杂的现代制 剂，如脂质体，磷脂双分子层膜的使用，提高了药物的可控释放性以及在 体内的靶向给药，但是，膜的非稳定性在一定程度上加大了准确表征其质 量的难度。如何在最大限度维持脂质体原始稳定状态下，有效地分离未包 封药物，准确表征脂质体质量，一直是分析工作者面临的难题。包封率是 表征药物脂质体质量的重要指标。用于脂溶性药物脂质体分离时，由于未 包封药物不溶于水，在水相中容易形成微颗粒或分子聚集状态，可能会影 响包封率的测定准确性。课题系统性研究了4种样品前处理方法(SEC、 SPE、CF．UF、HF—CF．ErE)进行脂溶性药物脂质体包封率表征的特征。比 较了四种方法在表征脂溶性药物脂质体方面各自的局限性，为正确选择脂 溶性药物脂质体包封率测定方法提供了依据。 药物的质量不仅要保证药效学成分质与量，毒性成分的表征也是药物 质量的重要参数，其是保障药物安全性的重大问题。中成药是由多味药材 或药材提取物制得，通常其颜色较重，气味浓烈，化学成分极其复杂；其 制造、贮存及流通过程中，易发生霉变，产生对人体有害的真菌毒素，其 中黄曲霉毒素对人体的毒性不容忽视。 万方数据 中文摘要 课题研究了在中成药复杂的化学成分中分离纯化黄曲霉毒素的样品 前处理技术，建立了一个新颖的多级复合前处理技术，力争除去中成药中 不同基源的杂质干扰，使中成药中的AFBl、AFB2、AFGl、AFG2得到了 有效的纯化富集；以d,JL清热止咳口服液为代表，评估了所建立中成药样 品前处理效率。结果表明该法简单、快速、成本低廉且方法重现性较好、 能有效地净化基质，为现代中成药中痕量AF的纯化富集及检测提供了一 个可借鉴的手段。 第一部分脂溶性药物脂质体质量表征的理论性研究 目的：系统性研究凝胶色谱法(SEC)、固相萃取法(SPE)、离心超滤法 (CF．UF)及中空纤维离心超滤法(rw．CF．ur)进行脂溶性药物脂质体包封 率表征的特性，为正确选择脂溶性成分脂质体包封率测定方法提供依据。 方法：以两性霉素B脂质体为代表。采用SEC法、SPE法、CF．UF 法及HF．CF．UF法分析测定了包封率；分析了4种样品前处理方法包封率 测定结果的差异；采用模拟拆方的方法，研究了SPE法产生结果不确定 性的成因，并进一步通过实验究其原因；在CF．UF法及t-IF．CF．UF法中， 均通过比较不同浓度对照溶液的回收率，分析了包封率测定结果出现偏差 的原因。实验采用Diamonsil C18柱(250 4．6 iD_in，5 lxm)；流动相为乙腈．O．02 mol·L‘1乙二胺四乙酸二钠(38：62，v／v)；流速为1．0 mL·min～，在405 nnl 处进行AmB检测。 结果：SEC法测定的包封率为93％左右；SPE法测定结果仅为6～1 3％， 主要是由于固定相填料C18及HLB对脂质体中的稳定剂具有较强的吸附 作用；CF．UF法中未检测到游离药物，超滤前后样品管内溶液浓度几乎不 变，而随着对照品浓度的增加，超滤管内溶液回收率降低，说明存在浓差 极化现象；HF．CF．UF法包封率测定结果为99％，药物在0．67-2 1．4 lxg·mL。1 的浓度范围内，回收率均大于97％；当大于25．0 lxg·mL。时，回收率降低 至85％左右。脂溶性药物微晶颗粒或分子聚集体的存在是回收率骤降的原 因。 结论：HI：．CF．UF法能够在不破坏脂质体原始稳定的存在环境下，实 现了大分子脂质体与未包封药物的有效分离，更适合于游离浓度较低的脂 溶性药物脂质体的包封率的测定；对于SEC法，在保证SEC柱能够准确 分离未包封药物的前提下，更适用于水溶性药物脂质体包封率的分析； 2 万方数据 中文摘要 SPE(C。8及I-roB)法不适用于以去氧胆酸钠和胆固醇为稳定剂的