药物化学第四章循环系统药物学案.ppt

第四章 循环系统药物 Circulatory system agents 循环系统图 循环系统 心脏与心脑血管疾病是人类第一死因。 占研究开发新药的1/3—1/4。 心血管系统药物种类繁多： 抗心绞痛药 抗高血压药 抗心律失常药 强心药（抗心衰药） 抗血栓药 调血脂药 止血药 冠心病、脑栓塞、脑中风····· 按药效和作用机制分类 －β受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常） －钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常） －钠、钾通道阻滞剂（心律失常） － ACE抑制剂及AngⅡ受体拮抗剂 （高血压、心衰） －NO供体药物（心绞痛、心衰） －强心药 －调血脂药 －抗血栓药 －其他心血管药物 特点 种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂 第一节 b-受体阻滞剂 β -Adrenergic Block Agents b-受体阻滞剂 b-受体的全称是肾上腺能b-受体。 分为 : β1 - 受体亚型 β2 - 受体亚型 b-受体阻滞剂 分布: β1 - 受体 在心脏 β2 - 受体 在血管和支气管平滑肌 同一器官可同时存在不同亚型 心房 β1： β2 为4：1 人的肺组织 β1： β2 为3：7 b-受体阻滞剂分类 表4-1 p122 ①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔 ②选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔 ③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛 非选择性b-受体阻滞剂 特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用 代表药物：盐酸普萘洛尔 盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride 盐酸普萘洛尔结构特点 化学名： 1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐（1-[(1-Methylethyl)amino]-3- (1-naphthalenyloxy)-2-propanol hydrochloride）。药用为外消旋体 发现 1948年Ahlquist首次肾上腺素受体有α和β两种亚型 1956～1957年Black提出对冠心病治疗新思路，开始寻找和研究β受体阻滞剂。 1957年，美国的Lilly公司合成了3,4-二氯异丙肾上腺素(DCI)。 发现 1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔 无内在拟交感活性，但有致癌倾向 进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔 无内在拟交感活性，也无致癌倾向 1964年正式用于临床 理化性质 p123-124 对热稳定，对光、酸不稳定 在酸性溶液中，侧链氧化分解 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀 体内代谢 体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出 亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸 合成方法（结构剖析） 合成路线 盐酸普萘洛尔临床用途 心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速） 心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用） 抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被长效b-受体阻滞剂所代替） 结构改造得超短效药物 优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用 艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8 min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血 结构改造得长效药物（降压药） B-受体阻滞剂的构效关系 第二节 钙通道阻滞剂 Calcium Channel Blockers 4 循环系统药物 离子通道（Ion Channel)的生物学特性 是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。 离子通道（Ion Channel)的生物学特性 心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上