CoMFA和HQSAR法理论及应用.pptxVIP

有机污染化学第一次作业CoMFA法和HQSAR法理论及运用姓名：学号：2015年10月4312目 录发展背景CoMFA法HQSAR法应用一发展背景一引言背景化学品---需要模拟和预测方法由于化学品数量的飞速增长，人们需要对化学品进入环境后对环境的影响作出正确的判断和预测。同时，又需要在人力物力允许的范围内进行研究，这就需要掌握具有较强的模拟能力和预测能力的研究方法在环境生态毒理学研究中，机污染物的定量结构-活性相关(QSAR)分析技术正可以满足这一要求。经过人们数十年的努力，已经发展并应用了许多成熟的QSAR方法，如Hansch方法、LSER方法、Free-Wilson方法等。。一选题背景与时俱进---与计算机技术结合随着计算机技术的飞速发展，以及人们对于定量结构-活性相关理论研究的不断深入，在上世纪后期，出现了数种基于计算机软件的全新QSAR技术，比较典型的有HQSAR技术，CoMFA技术，以及CoMSIA技术。它们具有：简便的操作性能、快速高效的统计能力、优异的预测作用、图形的直观表示几个突出的特点。 一发展进程二CoMFA法CoMFA法二理论基础CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis)法指比较分子力场分析法，通过研究化学物质与受体非共价相互作用时的静电场和立体场来探寻化学物质的分子性质。定义：从分子的三维立体结构和微观电子结构层次对化合物的结构、化合物分子与生物大分子的非共价键合性相互作用（立体场和电子场）进行描述，可以在分子水平上对化合物的性质进行精确计算和模拟（Crammer，1988）它的物理意义在于：药物分子与受体之间可逆性的相互作用主要是通过非共价键相互作用力，如范德华力CoMFA法二研究方法（1）计算被研究化合物的优势构象；（2）确定被研究化合物构象彼此叠合的规则（3）设计一个三维的结构（4）以一个探针原子在网格中移动确定化合物分子周围各种作用力场的空间分布（5）用偏最小二乘法进行分析，得出QSAR模型（6）预测未知化合物的生物活性，指导下一步的合成COMFA 的应用CoMFA法——探针粒子CoMFA法二不同的探针粒子可以分子周围不同性质的分子场甲烷分子—立体场水分子—疏水场氢离子—静电场等等CoMFA法——模型图二在图(a)中，绿色区域表示增加基团的体积有利于提高分子活性，黄色区域表示减小基团的体积有利于提高分子活性。在图(b)中，红色区域表示增加负电荷基团有利于提高化合物活性，蓝色区域表示增加正电荷基团有利于提高化合物活性．三HQSAR法HQSAR三理论基础HQSAR(Holographic QSAR)法指全息定量结构-活性相关技术。指根据分子碎片的类型,将分子结构转变成具有特征的分子指纹,并用数字进行标记。这些标记出的数字作为QSAR的描述符,经过程序化建立起相应的结构-活性关系,并直接得出生物活性的预测结果。定义：分子全息结构-活性关系技术(HQSAR), 是一种QSAR 新技术, 它将化合物的生物活性与其以分子的亚结构碎片的类型来描述的分子结构组成之间建立相关关系, 从而对化合物的生物活性进行预测。工作原理：将系列化合物的分子的结构转换为分子碎片的数目, 然后用偏最小二乘回归方法将分子碎片数目的类型(即分子全息)与生物活性之间建立相关关系。HQSAR——理论基础三实施步骤把分子切成碎片,根据预先设定的规则将不同分子碎片存在的几率编成密码,构成了分子的特征指纹;为了建立一个分子的全息图,分子指纹在固定位置被切成一小段,作为全息图的长度,这些用数字表示的线段有序排列后,再将每 一 列的数字加和组成全息图的一个组分。分子全息图构建以后,把全息图的数字化标记作为描述符,结合生物活性数据进行偏最小二乘法(PLS)计算,建立一个PLS QSAR模型。HQSAR——技术优势三HQSAR 方法不需比较分子力场分析等技术必须的叠合过程, 而分子碎片和全息的产生完全是自动生成，非常迅速。HQSAR 技术既避免了经典QSAR 方法的共线性与参数计算与选择的问题, 又避免了3D-QSAR 方法叠合规则难以确定的困难, 因此具有极大的优点和广泛的应用前景HQSAR 方法不但计算速度快、应用方便, 而且预测能力也高于CoMFA 方法HQSAR——模型色码图三红色系表示对化合物活性正贡献绿色系表示对化合物活性负贡献白色表示对活性的贡献为中性.四应用HQSAR——应用四HQSAR——应用四环境化学领域运用主要对持久性有机污染物又称难降解有机污染物(简称POP)建立有效的定量构效关系运用重点(l)联合毒性的研究。毒性效应是互相作用产生，产生拮抗或协同作用 (2)生物降解作用的研究。POP在生物体内的降解速率是很低的，建立有效的生物降解模型 (3)生物吸收富集作用的研究。对于许多非极性物