毛振彪肿瘤治疗的新思路抗血管生成与肿瘤血管正常化(精选).docVIP

肿瘤治疗血管生成血管肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过 1~2 mm3。肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。与传统的抗癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点：1）正常成年人的血管形成基本停止，内皮细胞常处于不分裂状态，只有在妊娠、月经周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性；2）血管内皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用，无需渗透 Endostatin，所用药物剂量小、疗效高；3）血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；4）作用具有放大效应，因为一个内皮细胞支持 50~100个肿瘤细胞生长。1907年，Goldman发现血管围绕着肿瘤生长，提出肿瘤的生长依赖邻近的毛细血管。1968年，有学者提出肿瘤能产生弥散性血管生成物质促进新血管的生成。1971年，Folkman首次提出肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成是遏止肿瘤生长的有效策略。1987年，Folkman和他的同事从肿瘤细胞中分离出第一个血管生成因子即成纤维细胞生长因子。这激起了科学家对促血管生成因子（pro-angiogenesis factor）与血管生成抑制因子（anti-angiogenesis factor）的积极探索。贝伐、肿瘤血管生成的　　Folkman 曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在血管生成开关机制，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。在肿瘤生长的最初阶段，并不是所有的实体瘤都具备血管生成表型，但随着肿瘤细胞不断分裂增殖，那些伴有癌基因或抑癌基因突变并具备了血管生成表型的肿瘤细胞逐渐增殖形成优势，它们通过多个途径诱导周围组织新生血管形成。 　　调节失衡。这一过程不仅涉及促血管生成因子分泌增加，而且内源性血管生成抑制因子产生相应减少。血管生成因子包括血管内皮细胞生长因子VEGF）、酸性及碱性成纤维细胞生长因子aFGF，bFGF、转化生长因子TGF）、血小板衍生生长因子PDGF）、表皮生长因子EGF）、血管生成素angiogenin）等内源性血管生成抑制因子主要包括血管抑素angiostatin）、内皮抑素endostatin）、凝血酶敏感蛋白TSP-1）、金属蛋白酶抑制剂TIMP）、血小板因子 4PF4）、可溶性 VEGF 受体sFlt-1）、可溶性酪氨酸激酶受体sTie-2）等。VEGF/VEGFR通路是肿瘤血管生成的主要信号通路。血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）家族成员包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PIGF 。VEGF，也称VEGF-A，是生理和病理性血管生成最重要的刺激因子。VEGF作用有：维持内皮细胞的存活，诱导内皮细胞增殖和迁移，募集骨髓源性造血祖或干细胞诱导血管形成，增强血管通透性。VEGF-A有两种酪氨酸激酶受体，即VEGFR-1（Flt-1）和VEGFR-2（KDR/Flk-1）。VEGFR-2是VEGF发挥促血管生成效应的主要受体。多种肿瘤细胞和宿主细胞如血小板、肌细胞、基质细胞都能产生VEGF。缺氧是VEGF表达上调重要的诱导因素。促进VEGF的分泌的其它因素有：低pH值生长因子炎症趋化因子基因突变。 另一个重要的酪氨酸激酶受体通路是由血管内皮细胞表达的tie-2介导的，其配体是angiopoietin-1（Ang-1）和angiopoietin-2（Ang-2）。Ang-1是激动剂而Ang-2是拮抗剂，angiopoietin与VEGF结合能够使毛细血管稳定和成熟[9]。　　血管生成调节因子是肿瘤血管治疗的重要靶分子，通过阻断血管生成促进因子的作用途径或增强血管生成抑制因子的活性来达到治疗肿瘤的目的。Tong等比较了DC10VEGFR-2特异性抗体）、γ射线放疗及二者联合使用对神经胶质母细胞荷瘤鼠的作用结果发现在DC101处理后4-6天产生了正常化时间窗，这时与放疗联合产生了最佳效果。Jain提出，如果合理使用抗血管生成药物重新恢复促血管生成因子和血管生成抑制因子间的平衡，就可使肿瘤的血管系统趋于正常。如果血管抑制因子占优势会使血管退化乃至肿瘤消退。这种动态变化机理尚未阐明。血管正常化和过度退化间精细的平衡就更强调抗血管生成药物最佳剂量和给药时间选择。对肿瘤血管正常化机制的研究将为联合细胞毒性治疗的正常化时间窗口提供策略。 Wink等研究发现肿瘤血管正常化同时伴随着Ang-1的上调和基质金属蛋白酶的激活。DC101通过短暂地激活Ang-1/