第二套-MM骨病的微环境及骨标志物在MM骨病评估中的作用(7.24).pptx

参与骨髓瘤骨内微环境改变的细胞因子针对微环境改变的靶向治疗骨标志物及其在MM骨病评估中的作用参与骨髓瘤骨内微环境改变的细胞因子针对微环境改变的靶向治疗骨标志物及其在MM骨病评估中的作用骨髓瘤患者骨重建失衡骨髓瘤正常骨内微环境的改变导致骨髓瘤骨病的发生骨髓瘤细胞基质细胞RANKLIL-6 肿瘤来源的破骨细胞活化因子巨噬细胞炎性蛋白IL-3 肿瘤来源的成骨细胞抑制因子 DKK1、IL3、sFRP2、IL-7、TNF、硬化蛋白破骨细胞成骨细胞骨激活素A、硬化蛋白骨髓瘤中微环境的改变1：破骨细胞的生成增强OC骨破坏TNFαMM细胞MIP-1单核细胞RANKLAnnexinⅡVLA4基质细胞++ - -CD14CD1aCD14 CD1aDC骨髓瘤中微环境的改变2：成骨细胞的生成受到抑制生长MM细胞HGF骨形成IL-3DKK-1TNFαsFRPsIL-7成熟的成骨细胞基质细胞分化DKK-1硬化蛋白激活素A骨细胞MM细胞TGFβ单核细胞破骨细胞骨吸收上述因素共同作用形成了骨髓瘤的微环境：骨吸收增加，骨形成减少生长/存活骨形成骨髓瘤细胞成熟的成骨细胞骨髓瘤微环境分化内皮细胞基质细胞血管生成破骨细胞骨吸收多种因子参与了骨内微环境的改变RANK配体、OPGIL-3AXIITAF-12Gfi-1骨髓瘤所致的骨髓浸润与RANK配体升高及OPG表达下降有关骨髓瘤正常RANKLOPG血清RANK配体/OPG的比值关乎MM患者生存MM患者的生存概率sRANKL/OPG189%1-3生存概率（%）p.00010 20 40 60 80 100332%0 12 24 36 48 60诊断后的时间（月）Terpos E et al. Blood 2003;102:1064-1069P=0.0380 50 100 150 200 250IL-3(pg/ml)患者 N=16正常 N=10Lee et al., Blood 2004;103:2308-2315骨髓瘤患者骨髓浆中IL-3浓度升高IL-3诱导OCL形成IL-3抑制OB形成**CFU-OB/wellOCL Number/well*CFU-F/well*1.25D3IL-3(pg/ml)Lee et al., Blood 2004; 103: 2308-2315Ehrlich et al., Blood 2005; 106:1407-1414IL-3诱导OCL形成的同时抑制OB的形成IL-3可使MM骨髓细胞激活素A表达升高184倍激活素A激活素降低骨质密度及强度成骨细胞破骨细胞激活素刺激破骨细胞激活素抑制成骨细胞激活素激活素激活素受体IIA激活素受体IIA减少骨形成增加骨吸收激活素降低骨质密度及强度在骨髓基质细胞（BMSC）、成骨细胞（OBL）、破骨细胞（OCL）和内皮细胞中表达调解造血干细胞（HSC）的黏附和归巢，在HSC的形成中起着重要作用AXII和AXIIR之间的相互作用影响着骨髓中前列腺癌细胞的迁移、归巢和生长源自OCL的AXII诱导BMSC中RANK配体的表达AXIITAF-12TFIID转录复合物的组成部分一种增加VDR敏感性的新型VDR共激活因子受骨髓微环境中IL-6和TNFα水平的升高而诱导MM患者骨髓基质细胞TAF12表达升高MM患者正常 1 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9TAF12β-actinTAF12介导1,25-(OH)2D3诱导的肿瘤细胞生长基质细胞基质细胞正常MM 患者正常MM 患者***Myeloma Cells/SquareMyeloma Cells/Square***10-810-810-810-810-810-81.25-(OH)2D3(M)1.25-(OH)2D3(M)敲除TAF12可抑制破骨细胞形成基质细胞无基质细胞无健康MM患者MM患者健康**Osteoclasts/CultureOsteoclasts/Culture**0 10-10 10-80 10-10 10-80 10-10 10-81.25-(OH)2D3(M) 1.25-(OH)2D3(10-8M)MM患者基质细胞Gfi-1表达上调**正常基质细胞**MM患者基质细胞****Gfi-1/Gapdh***,p0.05; **p0.001D”Souza S ,et al. Blood. 2011.11