第十章生物催化的手性化学-课件.ppt

第十章 生物催化和手性合成 生物催化的手性化学 构成生物体系的生物大分子绝大多数是手性分子，酶本身就是一种手性分子，酶是生物催化反应的核心，它能识别手性分子并催化其反应或将此手性底物转化为手性产物。 酶催化反应发生在酶蛋白质的活性中心，活性中心是一个手性环境。因此，酶催化反应时能将酶的手性传递给非手性或潜手性底物分子，使生物催化反应具有化学选择性，区域选择性和立体选择性。 酶的底物专一性和酶的催化反应的立体选择性是生物催化反应的特点和标志，生物催化反应与手性化学紧密相关。 手性和对映体 手性和对称因素 手性:立体异构中，对映异构(旋光异构)，如乳酸的立体结构： (1) 对称面和非手性分子 乳酸的三种立体异构体的一些物理性质 第四节??? 非对映体和内消旋化合物 含有一个手性碳原子的化合物存在着两个立体异构体 一对对映体。 含有两个以上手性碳原子（﹡）的化合物存在两个以上的立体异构体，其最大数目是2n (n)代表手性碳原子数。 D,L标记的是相对构型，R,S标记的是绝对构型 （2）联苯型的旋光异构体 酶工程与制药 酶工程制药就是利用酶的催化性质、动力学性质生产药物或药物中间体。 商业和环境的需要→酶工程制药的迅速发展 化学制药：副反应多、产品得率低、高温、高压、高能耗、废水多、设备要求高、投资大；手性药物的合成难度大、步骤多、大规模生产困难。 手性药物 手性药物（chiral drug）是指其分子结构和它的镜像彼此不能够重合，互为镜像而又不能重合的一对药物对映体或称含手性因素的药物。 手性药物的选择性作用（不同异构体的不同生理活性）通常可用受体理论来解释，受体分子是生物体内一类对特定分子结构的结合位点有较高亲和作用的蛋白质，受体与药物的相互作用类似于酶与底物的结合。 现代社会对单一异构体药物需求快速增长的原因：药物异构体具有不同的生理活性，有的手性药物的异构体有严重的副作用； 西方广泛使用的一种镇静剂和止吐药（沙利多胺），用于缓解孕妇的妊娠反应，但是许多孕妇服用后产下畸形婴儿。据报道1956-1961年间反应停就导致1.2万个类似“海豹”没有胳膊和手的畸形婴儿出生。随后的研究发现肽胺哌啶酮是一个手性化合物，有R-和S-两个对映体，起镇静功效的是R-对映体，S-对映体具有强烈的致畸作用。 美国和欧洲的新药管理部门要求申报手性药物时必须给出各个异构体的具体含量，并尽可能提供各纯对映体及其消旋体的毒理学和药理学数据。 2001年诺贝尔化学奖授予给W.S.诺尔斯、K.B.夏普利斯、野依良治三位化学家，以表彰他们在手性催化研究领域做出的卓越贡献，他们的研究成果已经在手性药物合成中得到了应用。 单一构型手性药物的研究与开发具有重要的意义和诱人的前景。 手性化合物的制备方法 从自然界中分离 不对称合成 外销旋体拆分 从自然界中分离 自然界本身存在很多手性化合物如萜类、氨基酸、羟基酸、糖类、生物碱等，这些化合物统称为“手性池”。 直接从天然来源获得手性化合物，原料丰富，价廉易得，生产过程简单，通常所得产品光学纯度高、产量较大，年产量可达千吨级，用此方法生产的产品主要有L-赖氨酸、山梨醇、抗坏血酸等， 由于原料有限，此法难以推广。 不对称合成 不对称合成法是在化学催化剂或酶作用下合成单一对映体化合物的方法。 化学不对称合成需要手性源，并且使用的手性催化剂大多数含有重金属，其成本昂贵，且合成路线复杂，产物的种类有限，光学纯度较低，因此在工业应用中也受到一定限制。 生物催化不对称合成不需要手性源，并且具有很高的对映体选择性，因此具有良好的发展前景。 外消旋体拆分法 直接结晶拆分法 化学拆分法 色谱拆分法 膜拆分法 萃取拆分法 生物拆分法 直接结晶拆分法 晶体机械分离：1858年Pasteur分离外销旋酒石酸钾铵水溶液（27C）。 优先结晶（又称播种法）：饱和溶液加晶种→一种对映体结晶→加热、重新饱和→另一晶种→另一对映体结晶， 工艺简单、成本低、效果好，生产周期长。 手性溶剂结晶：利用外消旋体的两个对映体与手性溶剂的溶剂化作用力差异拆分。 化学拆分法 成盐拆分：利用外消旋体与光学的酸或碱（拆分试剂）形成非对映体盐。拆分试剂的筛选、回收、以及新型拆分试剂的设计和合成是关键。 包结拆分：利用主-客体分子之间存在很强的分子识别作用，而使得手性化合物通过氢键及分子间次级键作用选择性地与某一对映异构体形成稳定的包结络合物而析出，从而实现对映体的分离。 动力学拆分：当外消旋体与某一手性试剂或在手性助剂存在下反应，由于反应中生成的过渡态（非对映体）不同而导致对映异构体反应速率的不同，因此通过选择手性试剂和控制反应进程可以使其中的一个对映体转化成产物，而另一异构体则不发生反应，从而达到分离的目的。也可使用手性催化剂拆分。 色谱拆分法 毛细管色谱法、HPLC、超