抗肿瘤新药STI571详解.pptVIP

抗肿瘤新药STI571 (Gleevec) 1988年合成并开始研究。 1998年6月首次在人体试验 。 2001年5月被FDA迅速批准 。 临床应用：慢性粒细胞性白血病（CML） 也试用于胃肠间质瘤(GIST)，小细胞肺癌(SCLC)，隆凸性皮肤纤维瘤(DP) 等。 CML与BCR-Abl表达 Ph基因： 9号染色体上的原癌基因c-ABL易位至22号染色体上的BCR，产生BCR-ABL融合基因，并编码产生BCR-ABL融和蛋白。与正常的基因产物c-ABL相比，前者的酪氨酸激酶活性提高了数倍。 STI-571化学结构式 STI571作用机制 STI571 对底物的特异性 STI571高效抑制所有的abl激酶，包括P210BCR-ABL、P185BCR-ABL、v-ABL、c-ABL。此外STI571对c-KIT及（血小板衍生生长因子受体（PDGFR）具有相同的抑制活性。 其余大量的酪氨酸、丝/苏氨酸激酶经测试不受其抑制，它们包括PKC、cAMP依赖的蛋白激酶、磷酸化激酶、cdc2/cyclinB蛋白激酶及蛋白激酶CK1和2、SRC和JAK家族成员、c-FMS、FLTs、VEGF受体、EGF受体、HER2/NEU等。 体外抗瘤作用 在完整细胞中选择性抑制BCR-ABL酪氨酸磷酸化，IC50=0.038?0.25μM。 Druker BJ 等研究显示STI571抑制BCR-ABL阳性细胞增殖，克隆形成减少了92-98%；CML患者外周血及骨髓的克隆形成实验结果显示STI571对正常克隆影响极小。 O‘Dwyer等报导大多数BCR-ABL阳性细胞株在加入1.0μM STI571后，48?72小时有生长抑制，随后细胞生存活力下降，而Ph阴性造血细胞不受影响 。 1μM STI571诱导所有Ph阳性ALL原始细胞凋亡，而即使在10μM浓度下Ph阴性ALL凋亡也不增加。 体内抗瘤作用 Lecoutre等报道在人白血病细胞株KU812或MC3裸鼠移植瘤模型，给荷瘤鼠口服或腹腔注射STI571，每日给药3次，连续给药超过11天的方案，治愈率为87～100％的小鼠，而无任何毒副作用。 联合作用 对Ph阳性白血病细胞系的细胞毒作用与STI571有协同作用的有α-IFN、长春新碱，As2O3； 相加作用的有羟基脲(HU)、环磷酰胺、homoharriagtonine、阿霉素及鬼臼乙叉甙(VP-16等)、环磷酰胺等。 氨甲喋呤(methotrexate)与STI571有拮抗作用。 临床试验及应用 用于CML慢性期 用于CML危象期及Ph阳性ALL STI571与其它肿瘤 胃肠间质瘤:多数患者表达c-Kit SCLC : 至少70%表达突变c-Kit基因 隆凸性皮肤纤维肉瘤: 与抑制PDGFR-? 毒副作用 病人多能良好耐受。最常见的副作用有恶心、呕吐、腹泻、水肿、肌痛，反应多为轻微。 少数病人可见肝酶升高，血小板减少症，中性粒细胞减少症，剥脱性皮炎等较为严重的副作用。 STI571耐药机制 其一，宿主介导的耐药可能通过肝脏P450酶对药物进行修饰使其减效或失效；或者血浆中的某些成份结合STI571药物，如肝脏产生的急性期反应蛋白α-糖蛋白。 其二，细胞来源的耐药包括BCR-ABL基因ATP结合点突变，使STI571不能与其结合；或者BCR-ABL基因扩增，使BCR-ABL蛋白产物增加；以及多药耐药P-糖蛋白的表达增加，通过这种泵出系统降低细胞内STI571的浓度。 * BCR-Abl的信号传导及凋亡通路 竞争性抑制酶与ATP的结合来抑制激酶活性，阻断酪氨酸激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，彻底切断了异常的酪氨酸激酶的信号传导，从而达到抗肿瘤的目的 。 *