催产素拮抗剂和β—肾上腺素能受体激动剂在早产治疗中的有效性和安全.docVIP

British Journal of Obstetrics and Gynaecology February 2001，Vol．108，pp．133-142 催产素拮抗剂和β—肾上腺素能受体激动剂 在早产治疗中的有效性和安全性比较 全球性阿托西班与β激动剂研究组 目的 比较催产素拮抗剂阿托西班和传统的β—肾上腺素能受体激动剂(β—激动剂)在早产治疗中的有效性和安全性。 设计 三个多国家、多中心、双盲、随机、对照的试验。 单位 澳大利亚、加拿大、捷克共和国、丹麦、法国、以色列、瑞典和英国的医院。 人群 妊娠满23-33周诊断为早产的妇女。 方法 742名妇女随机分组：733名接受阿托西班(n=363；6.75mg静脉(iv)注射，然后以300ug／min静脉给药3小时，再以100ug／min静脉给药)或β—激动剂(n=379；利托君、沙丁胺醇或特布他林静脉给药；剂量滴定)至少18小时并最多达48小时。用子宫收缩速度、宫颈扩张和容受来评估产程进展。采用Cochran-Mantel-Haenszel检验分析所有接受治疗的患者。 主要预后指标 通过48小时后和7天后未分娩的妇女数目来定义抑制宫缩的有效性。通过孕妇不良反应和新生儿发病来评估安全性。 结果 阿托西班和β—激动剂在延迟分娩48小时(88.1％比88.9％；P=0.99)或7天(79.7％比77.6％：P=0.28)方面没有显著差异。抑制宫缩的有效性指标，如分娩时的平均[SD]孕龄(35.8[3.9]周比35.5[4.1]周)和平均[SD]出生体重(2491[813]g比2461[831]g)也相似。β—激动剂组关于孕妇不良反应，特别是心血管不良事件(8.3％比81.2％，P＜0.001)的报道更多，造成因不良反应而停止治疗的也更多(1.1％比l5.4％，P=0.0001)。两组的新生儿／婴儿结局没有差异。 结论 在目前最大型的抑制宫缩治疗研究中，阿托西班与传统的β—激动剂在临床有效性上相似，但是孕妇心血管不良反应更少。我们得出结论，阿托西班比现有的抑制宫缩治疗具有临床优势。 介 绍 在孕37周前发生的早产占所有妊娠中的5％到10％1，导致全球大约1千3百万的早产2。早产会造成新生儿不良结局，造成超过三分之二的非先天性畸形单胎新生儿死亡3，4。此外，严重新生儿疾病(例如呼吸窘迫综合征、脑室内出血)的发病率随着分娩时孕龄的减少而增加5，10％在28孕周前出生的婴儿会有严重的残疾，需要终生护理6。延迟分娩可以执行有利的临床措施，其中包括产前给予皮质激素7或在宫内转运到一个专业护理机构8。对于孕龄特别小的妇女，即便延迟分娩几天也可以改善新生儿的生存率，在孕26周前每天可以增加3％9。 预防较早期早产的措施包括使用宫缩抑制剂来抑制子宫收缩10。多年来，有许多不同的宫缩抑制剂得到应用，目前临床使用的有β—肾上腺素能受体激动剂、硫酸镁、前列腺素合成酶抑制剂和钙离子通道阻滞剂，有时也将它们联合应用10。β—激动剂被广泛用于早产的预防，它可以有效地将妊娠延长至少48小时11-12。由于缺乏特异性，β—激动剂与明显的孕妇和胎儿不良事件相关13。包括孕妇心动过速、心悸和胎儿心动过速在内的临床相关副作用已导致14％的妇女停止治疗12。同时也有罕见的威胁生命的孕妇心血管事件，如心肌缺血14和肺水肿15方面的报道13。因此，医学上需要子宫特异性更强的宫缩抑制剂来克服这些潜在的有害全身副作用10。 众所周知催产素不仅是足月子宫收缩的有效启动因子16，在早产的发动中也具有重要作用17-18。此外，在妊娠晚期，子宫肌层的催产素受体密度增加，这与子宫活动性增加密切相关19。阿托西班是一种催产素拮抗剂，在安慰剂对照的临床试验中，它可以有效地抑制早产子宫收缩20-21，并且不引起任何明显的心血管、肺部或中枢神经系统副作用20。 我们对三个研究设计相同的临床随机试验的数据进行了分析报告，这些临床试验比较了阿托西班和β—激动剂(利托君、沙丁胺醇和特布他林)在治疗早产中的有效性和安全性。 方 法 该综合数据分析使用了8个国家、75个中心实施的三个随机、双盲、双模拟对照试验的数据，这些研究比较了阿托西班和参与国目前使用的β—激动剂。研究方案经过了参与中心伦理委员会的同意，并依照赫尔辛基宣言22和GCP的原则实施。在入组时所有参与者都要签署知情同意书。 入组标准为：规律的早产宫缩(持续时间≥30秒，频率≥4次／30分钟，至少有l小时的外宫缩描记图证实)、宫颈扩张0—3㎝(初产妇)1—3㎝(经产妇)、宫颈容受≥50％、年龄≥18岁或达到合法知情同意年龄、孕周在23—33周之